畜牧人

標(biāo)題: 藍(lán)耳病(PRRS)免疫學(xué)的最新研究進(jìn)展 [打印本頁(yè)]
作者: 和興    時(shí)間: 2008-6-12 15:30
標(biāo)題: 藍(lán)耳病(PRRS)免疫學(xué)的最新研究進(jìn)展
迄今為止，藍(lán)耳病仍然是當(dāng)今養(yǎng)豬業(yè)危害最大的疾病之一。藍(lán)耳病的危害不僅表現(xiàn)在疾病本身對(duì)豬造成的損傷引起的經(jīng)濟(jì)損失，而且還因?yàn)樗{(lán)耳病病毒是豬的主要鑰匙病原，因而很多其它病原（PCV2、鏈球菌、APP和副豬嗜血桿菌等）因?yàn)楦腥舅{(lán)耳病而發(fā)生嚴(yán)重的繼發(fā)或混合感染，導(dǎo)致很高的死亡率和持續(xù)的經(jīng)濟(jì)損失。 藍(lán)耳病在養(yǎng)豬界被稱為“神秘病”就是因?yàn)樵摬〉呐R床表現(xiàn)和免疫機(jī)制十分復(fù)雜，因而防制效果也不盡人意。人們把防制一般豬病的經(jīng)驗(yàn)用于防制藍(lán)耳病，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些經(jīng)驗(yàn)和知識(shí)在認(rèn)識(shí)和防制藍(lán)耳病方面沒(méi)有得到預(yù)期的結(jié)果。因此獸醫(yī)學(xué)家通過(guò)最近幾年的研究，在免疫機(jī)理方面取得了進(jìn)展。我們將這些最新研究進(jìn)展進(jìn)行摘要，為人們認(rèn)識(shí)和控制藍(lán)耳病提供參考依據(jù)。 1) 豬對(duì)PRRSV的初期應(yīng)答 動(dòng)物對(duì)病毒侵染的最初免疫應(yīng)答是產(chǎn)生γ干擾素（γ干擾素可以在細(xì)胞外抑制病毒的復(fù)制），且伴隨產(chǎn)生細(xì)胞因子，比如腫瘤壞死因子以及白介素（1）。但是，豬對(duì)PRRSV最初幾乎沒(méi)有免疫應(yīng)答。既不產(chǎn)生干擾素，也不產(chǎn)生相應(yīng)的細(xì)胞因子（1、2、3）。此外，豬對(duì)PRRSV微弱的早期免疫應(yīng)答使機(jī)體體液免疫和細(xì)胞免疫都不能達(dá)到理想的效果。豬流感病毒感染可以引起機(jī)體在肺部有效的表達(dá)細(xì)胞因子和干擾素，并且在一周內(nèi)能快速清除病毒血癥，然而PRRSV的病毒血癥在感染6-7周后才被清除，病毒在初次感染后幾個(gè)月才能被再分離到〈6--9〉。 PRRSV與豬腸胃炎病毒（一種強(qiáng)烈能誘導(dǎo)γ干擾素的病毒）雙重感染細(xì)胞時(shí)，能阻止γ干擾素的產(chǎn)生（2）。低水平的γ干擾素的表達(dá)也促進(jìn)了PRRSV的復(fù)制，因?yàn)棣酶蓴_素表達(dá)水平的提升能充分的減少病毒的繁殖以及影響體液免疫應(yīng)答（2、10）。另外，最初抗病毒的免疫機(jī)制被抑制將增加引起二次感染的可能性。細(xì)胞因子的表達(dá)在針對(duì)由不同病毒引起的呼吸系統(tǒng)感染的最初應(yīng)答中是非常重要的（11）。然而，PRRSV的感染卻不能引起任何重要的細(xì)胞因子的表達(dá)（3、12）。因此，研究人員推測(cè)，PRRSV感染后在臨床上無(wú)明顯癥狀可能是缺少有活性的NF-kB的結(jié)果。此外，缺少預(yù)警性細(xì)胞因子的表達(dá)以及最初抗病毒反應(yīng)微弱是導(dǎo)致特異性免疫應(yīng)答不理想以及病毒持久性感染的原因。 2) 體液免疫反應(yīng) PRRS病毒特異性的體液免疫最初出現(xiàn)在感染后的7到10天。由ORF7編碼的N蛋白的抗體在體內(nèi)產(chǎn)生的水平較高，可由血清學(xué)方法檢測(cè)出，但是沒(méi)有中和性。盡管中和抗體在感染后的14到28天后在血清中出現(xiàn)，而且中和抗體對(duì)于清除病毒血癥的作用存在爭(zhēng)議，但是，免疫母豬的初乳對(duì)于小豬有防止臨床癥狀的出現(xiàn)以及縮短病毒血癥的作用。此外，由初乳提供的抗體不能被檢測(cè)到的時(shí)候保護(hù)性也隨之消失。 進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，在肺氣管肺泡洗液里PRRSV抗體動(dòng)力學(xué)特征和在血清中的十分相似，這表明這些抗體會(huì)從動(dòng)脈管系統(tǒng)中滲出。在氣管濾泡中的抗體對(duì)清除肺部的PRRSV是有用的，但是并不能完全消滅PRRSV（8）。能對(duì)病毒感染起中和作用的中和抗體（SN抗體）在病毒感染后3周出現(xiàn)（19、23、24）。而針對(duì)N蛋白的抗體在感染后的7天被檢測(cè)到，M蛋白的抗體能在14天左右出現(xiàn)。對(duì)GP5（由orf5編碼）特異性的抗體也將感染后7天檢測(cè)到（21，26，27）。SN抗體持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，但是抗體水平很低（8、18、19）。最新研究發(fā)現(xiàn)，SN抗體滴度與GP5和GP3抗體滴度有重要的聯(lián)系，然而與GP4的抗體聯(lián)系不大（２９）。 盡管在抗感染過(guò)程中，PRRSV感染產(chǎn)生的中和抗體不足以控制病毒的復(fù)制（藍(lán)耳病中和抗體的作用并不顯著），而且病毒血癥在SN抗體存在的情況下也能產(chǎn)生（７），但是研究表明，中和抗體可能可以將游離的病毒從循環(huán)系統(tǒng)中清除，因此體液免疫可能在抵抗再次感染和防止病毒在動(dòng)物之間傳播起到重要作用（６，１８）。此外還發(fā)現(xiàn)，血清中高滴度的SN抗體可防止由于PRRSV感染造成的呼吸障礙中和抗體在肺部和血清中滯后出現(xiàn)與肺和血清中帶毒量有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)病毒在感染肺部７到９天后病毒量達(dá)到頂峰（８），而在血清中感染４天就達(dá)到峰值，也就是病毒量在SN抗體首次出現(xiàn)之前的兩個(gè)星期達(dá)到高峰。這說(shuō)明，抗體中和作用在對(duì)PRRSV的免疫應(yīng)答中起次要的作用。另外對(duì)病毒量和中和抗體的動(dòng)態(tài)分析顯示，在急性感染中，抗體不是能夠減少病毒血癥的主要因素，而且病毒在淋巴細(xì)胞中長(zhǎng)時(shí)期的存在也能說(shuō)明中和抗體在解決PRRSV感染中是無(wú)效的。 此外最新研究結(jié)果表明，抗體依賴性增強(qiáng)現(xiàn)象（ADE）也會(huì)降低中和抗體應(yīng)答的效力。低效價(jià)的抗體會(huì)增加病毒粒子與巨噬細(xì)胞結(jié)合機(jī)會(huì)，從而導(dǎo)致免疫抑制和持續(xù)感染。 3) 細(xì)胞免疫應(yīng)答 PRRSV特異性T細(xì)胞應(yīng)答在感染后的第4周首先出現(xiàn)在外周血中，而抗原特異性應(yīng)答將在5到9周后被觀察到。在體外用PRRSV抗原和白介素2對(duì)PBMC進(jìn)行再次感染發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)應(yīng)答的細(xì)胞主要是CD8+細(xì)胞和CD4+CD8+雙陽(yáng)性細(xì)胞，沒(méi)有天然特異性殺傷能力的CD8+ 細(xì)胞 。GP5,M蛋白，N蛋白可在相應(yīng)的應(yīng)答中誘導(dǎo)引發(fā)T細(xì)胞的增殖。在疫苗毒系統(tǒng)中分別表達(dá)GP2,GP4,GP5,M和N蛋白揭示沒(méi)有糖基化的M蛋白是誘發(fā)T細(xì)胞增長(zhǎng)的最有效的蛋白，而GP5,GP3和GP2，N蛋白誘導(dǎo)的細(xì)胞應(yīng)答的效果最差。 在動(dòng)物體中對(duì)各種病毒感染的細(xì)胞免疫應(yīng)答中，γ干擾素起到關(guān)鍵作用。研究表明能促進(jìn)γ干擾素表達(dá)的因子能促進(jìn)抗PRRSV的細(xì)胞免疫應(yīng)答；γ干擾素還可以抑制PRRSV在體外培養(yǎng)的細(xì)胞中增殖。在PRRSV感染的豬的淋巴結(jié)，肺部，外周血單核細(xì)胞中都可以檢測(cè)到γ干擾素的mRNA。盡管PRRSV 特異性T細(xì)胞數(shù)量和解決急性感染和持續(xù)感染并沒(méi)有關(guān)系，而且PRRSV 特異性T細(xì)胞的高水平增殖是在PRRSV被機(jī)體從血液中清除后才會(huì)發(fā)生的，但是，研究發(fā)現(xiàn)在血清、肺部支氣管濾泡液和淋巴結(jié)中都有中和抗體存在（６），這說(shuō)明要徹底清除病毒，體液免疫和細(xì)胞免疫都是不可缺少的。 通過(guò)上面的這些研究結(jié)果得出的結(jié)論是，對(duì)PRRSV的保護(hù)不是由保護(hù)性免疫反應(yīng)提供的，而是另有其它未知機(jī)制。通過(guò)減少巨噬細(xì)胞來(lái)控制PRRSV的感染進(jìn)一步表明，中和抗體和T細(xì)胞應(yīng)答的作用是次要的，而且它們發(fā)生作用很可能是在最后清除病毒時(shí)，而不是在感染最初病毒大量減少的過(guò)程中。 4) 病毒在組織中的存留研究結(jié)果
1) 大多數(shù)情況豬可以從急性感染中恢復(fù)過(guò)來(lái)，但感染性的病毒在各個(gè)淋巴組織中依然可存在數(shù)月直到在120到150天后感染被徹底解決。
2) 在急性感染和持續(xù)感染中，盡管病毒量顯著下降，但不能通過(guò)測(cè)定其含量來(lái)判斷是否依然感染。
3）肺部病毒量在感染后的7到9天達(dá)到頂峰，隨后下降。然而肺部依然被感染，要持續(xù)40天左右。
4） 一份尚未發(fā)表的研究數(shù)據(jù)顯示，在肺部和淋巴組織中在感染后的第19天到第67天，PRRSV的病毒量下降10000倍，但是所有動(dòng)物至少有某個(gè)淋巴組織依然處于感染狀態(tài)。
5） 最近通過(guò)用敏感的PCR的方法評(píng)價(jià)淋巴組織中的病毒量顯示豬在感染后的100天依然有PRRSV在淋巴組織中存在。
5、疫苗使用的研究結(jié)果
1） 弱毒苗或活苗在減輕病癥，縮短病毒血癥，防止病毒擴(kuò)散和PRRSV 的再次感染上是有效的。
2）中和抗體被推測(cè)在抵抗二次感染和保護(hù)或減少病毒在動(dòng)物中的傳播起到重要作用，因?yàn)樗麄兛梢詽摲谘h(huán)系統(tǒng)中來(lái)清除病毒（6，26）。因PRRSV感染而引起的繁殖失敗可以由被動(dòng)注入高滴度的 SN 抗體來(lái)預(yù)防。
3） 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明免疫異源的疫苗時(shí)也能產(chǎn)生高水平的長(zhǎng)期保護(hù)能力，包括在繁殖階段的母豬。
4） 研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)活疫苗對(duì)異源PRRS毒株也能引起不同的保護(hù)性的記憶性免疫應(yīng)答。
5） 使用弱毒苗的不足就是一次免疫不能對(duì)PRRSV產(chǎn)生持續(xù)有效的控制和預(yù)防，這使得人們意識(shí)到對(duì)PRRS的免疫機(jī)制還了解不夠。
6、疫苗毒株與野毒株的比較研究結(jié)果
1）在美國(guó)使用的疫苗主要是減毒了的活疫苗，它們也可以產(chǎn)生急性感染并伴隨有長(zhǎng)時(shí)期的病毒血癥。
2） 免疫性的疫苗和強(qiáng)毒是相似的，因?yàn)槎伎梢酝瑯佑绊懨庖呦到y(tǒng)，在相同的途徑表達(dá)相同的抗原。
3） 免疫過(guò)的動(dòng)物產(chǎn)生的先天性的和保護(hù)性的免疫應(yīng)答和野毒所產(chǎn)生的免疫應(yīng)答相同。
4） 免疫后動(dòng)物體內(nèi)的病毒長(zhǎng)期存在于淋巴組織中且傳播病毒給其他豬。
5） 免疫后的動(dòng)物對(duì)再次感染有抵抗力，雖然保護(hù)的水平不完全。
6） 免疫疫苗保護(hù)能力能對(duì)同源性的病毒株的再次感染起到保護(hù)作用，也能在養(yǎng)殖場(chǎng)對(duì)同源的毒株的感染產(chǎn)生抵抗力。
7） 在呼吸病癥模型上，對(duì)異源毒株幾乎都能產(chǎn)生完全的疫苗保護(hù)作用，但是在繁殖的模型上只有部分保護(hù)力。
8） 造成免疫保護(hù)水平不同的原因還沒(méi)有被研究清楚。
9） 在病毒血癥或抗體應(yīng)答上野毒和疫苗毒并沒(méi)有顯著的不同。
10） 除了在PRRSV毒株間抗原的不同，不同免疫保護(hù)水平的原因也許包括豬對(duì)PRRSV免疫應(yīng)答或?qū)Σ《疽赘行源嬖谙忍旌秃筇斓牟町悺?/font>
作者: zhuwenwen    時(shí)間: 2008-6-30 19:26
鑰匙病原---------------------------------------------------------藍(lán)耳病病毒是啟動(dòng)因子就是說(shuō)
作者: 西門一刀    時(shí)間: 2008-12-10 19:45
不好意思，我想問(wèn)一下，每個(gè)論點(diǎn)后面括號(hào)里的數(shù)字是你的參考文獻(xiàn)么？能不能把參考文獻(xiàn)也寫(xiě)出來(lái)啊 ，我想?yún)⒖家幌?。感謝你的辛勤勞動(dòng)，認(rèn)真學(xué)習(xí)了，很有用的文章



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