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一個(gè)關(guān)于基因干擾素的問題
3、干擾素作用機(jī)理
3.1、干擾素主要生物學(xué)功能
3.1.1、干擾素作用特點(diǎn) 作為機(jī)體最重要的細(xì)胞因子之一,干擾素主要生物學(xué)功能體現(xiàn)為廣譜的抗病毒活性和免疫調(diào)節(jié)功能,其作用特點(diǎn)可概括為(楊業(yè)華主編,2000;周光炎主編,2000):1、干擾素屬誘生蛋白,正常細(xì)胞一般不自發(fā)產(chǎn)生干擾素,在受誘生劑(包括病毒、細(xì)菌和某些化學(xué)合成物質(zhì))激發(fā)后,干擾素基因去抑制而表達(dá);2、干擾素系統(tǒng)是目前所知的發(fā)揮作用最快的第一病毒防御體系,可在很短時(shí)間(幾分鐘內(nèi))使機(jī)體處于抗病毒狀態(tài),并且機(jī)體在1-3周時(shí)間內(nèi)對(duì)病毒的重復(fù)感染有抵抗作用;3、干擾素的抗病毒效應(yīng)是通過與靶細(xì)胞受體結(jié)合,誘導(dǎo)抗病毒蛋白(AVP)而間接發(fā)揮作用,對(duì)病毒起抑制作用而非殺滅;4、干擾素具有種屬特異性,并且不同病毒、不同細(xì)胞對(duì)干擾素敏感性不同;5、I型和II型干擾素發(fā)揮不同效應(yīng),不能相互替代。
3.1.2、干擾素主要生物學(xué)功能 目前對(duì)INF-α、β、γ生物學(xué)功能和作用機(jī)理研究報(bào)道較多,I型和II型干擾素來源不同(INF-α主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,INF-β來源于成纖維細(xì)胞,而INF-γ主要產(chǎn)生于αβT細(xì)胞、γδT細(xì)胞和NK細(xì)胞),揮發(fā)的生物學(xué)效應(yīng)存在一定差異。干擾素的主要生物學(xué)功能可概括為(Samuel,2001):1、廣譜抗病毒功能:I型和II型干擾素基因均可經(jīng)誘導(dǎo)劑激活而表達(dá),表達(dá)產(chǎn)物通過特定信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,激活干擾素誘導(dǎo)基因的轉(zhuǎn)錄,機(jī)體合成多種具阻斷病毒復(fù)制功能的抗病毒酶和蛋白質(zhì),抵抗病毒對(duì)機(jī)體細(xì)胞的感染;2、免疫調(diào)節(jié)功能:I型干擾素可增強(qiáng)MHC-I類分子表達(dá),而強(qiáng)烈抑制MHC-II類分子表達(dá);II型干擾素可促進(jìn)MHC-II類分子表達(dá),兩類干擾素的協(xié)同調(diào)節(jié)作用,使機(jī)體處于最佳免疫應(yīng)答狀態(tài)。此外INF-γ的生成可促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th1分化,而抑制Th2的生成,由于Th1和Th2分別介導(dǎo)機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫,因此INF-γ可根據(jù)不同病原感染,與其它細(xì)胞因子(如IL-4等)共同作用,對(duì)機(jī)體進(jìn)行免疫干預(yù),實(shí)現(xiàn)免疫系統(tǒng)防御功能。3、免疫增強(qiáng)功能:I型和II型干擾素均可刺激NK細(xì)胞并增強(qiáng)其殺傷功能,有利于機(jī)體清除病毒感染;此外INF-γ是主要的巨噬細(xì)胞活化因子(macrophage-activating factor,MAF),促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬能力和炎癥反應(yīng),并可直接促進(jìn)T、B細(xì)胞分化和CTL成熟,刺激B細(xì)胞分泌抗體,從而增強(qiáng)機(jī)體免疫機(jī)能。
3.2、干擾素抗病毒機(jī)理 干擾素基因的激活和表達(dá)是機(jī)體第一道病毒防御體系,它先于機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng)。雖然干擾素還具其它多種生物學(xué)功能(如對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)控、影響細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和凋亡等),但干擾素對(duì)入侵病毒的非特異性抑制功能,對(duì)于許多疾病的預(yù)防和治療意義重大。
根據(jù)對(duì)人和小鼠的相關(guān)研究,干擾素對(duì)病毒的防御反應(yīng)主要是通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活通路,導(dǎo)致一系列受干擾素調(diào)控基因表達(dá),生成多種直接作用于入侵病毒的酶和蛋白質(zhì),保護(hù)機(jī)體免受感染,其中JAK-STAT通路是干擾素介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活的主要方式(Samuel,2001)。JAK為Janus家族的蛋白酪氨酸激酶,包括Jak-1、Jak-2、 Jak-3、 Tyk-2,STAT(signal transducer and activator of transcription)即細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(包括STAT-1、STAT-2、STAT-3、STAT-4、STAT-5a、STAT-5b、STAT-6),其中Jak-1、Jak-2、 Tyk-2與STAT-1、STAT-2直接參與了干擾素介導(dǎo)的JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。JAK-STAT通路具體過程可表示為(周光炎主編,2000;Samuel,2001):(1)首先從受誘導(dǎo)表達(dá)的INF-α/β和INF-γ分別與異構(gòu)二聚體受體INFAR1-INFAR2和INFGR1-INFGR2的胞外區(qū)結(jié)合開始,由此激活與兩種受體胞內(nèi)區(qū)相連的蛋白酪氨酸激酶Jak-1、Tyk-2與Jak-1、Jak-2;(2)STAT-1、STAT-2在Jak-1、Tyk-2催化作用下,使蛋白鏈特定位置的酪氨酸磷酸化并形成異二聚體,再與干擾素調(diào)節(jié)因子-9(INF-9)形成三聚體,而兩分子的STAT-1在Jak-1、Jak-2作用下形成同源二聚體;(3)形成的三聚體和同源二聚體分別與染色體的ISRE元件和GAS元件結(jié)合,從而激活各種抗病毒基因啟動(dòng)子,生成多種抗病毒蛋白,參與機(jī)體的病毒防御快速反應(yīng)。
由干擾素誘導(dǎo)生成的抗病毒蛋白主要包括:(楊業(yè)華主編,2000;Samuel,2001)(1)雙鏈RNA依賴性蛋白激酶(PKR,常稱為P1/eIF-2α),主要功能為阻斷宿主細(xì)胞mRNA合成病毒蛋白質(zhì);(2)2',5'腺苷酸合成酶(2',5'-oligoadenylate synthetase,OAS),主要功能為激活內(nèi)源性RNase L,活性RNase L可降解病毒mRNA;(3)腺苷脫氨酶I(adenosine deaminase 1,ADAR1),可將病毒RNA中堿基A修飾為I而阻止病毒蛋白質(zhì)合成;(4)Mx蛋白(一種GTP結(jié)合蛋白),可與病毒核蛋白結(jié)合而損傷病毒衣殼蛋白;(5)氮氧化物合成酶(nitric oxide synthase,NOS),可使機(jī)體產(chǎn)生NO,NO在免疫防衛(wèi)中可發(fā)揮重要作用。 |
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