養(yǎng)殖界新問題

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發(fā)表于 2007-8-9 11:44:25 | 只看該作者回帖獎勵

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07年越來越多的人都認識到了免疫抑制的問題,望各位同仁為養(yǎng)殖業(yè)出分力,探討以下解除免疫抑制的好方法.
望大家發(fā)表各自的看法.

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張家富

沙發(fā)

發(fā)表于 2007-8-9 15:26:02 | 只看該作者

免疫抑制劑

免疫抑制劑的分類
免疫抑制劑是對機體的免疫反應具有抑制作用的藥物。

根據(jù)合成方法，免疫抑制劑大致可分為：

(1)微生物酵解產(chǎn)物：環(huán)孢菌素CsA類、他克莫司Tacrolimus（FK506）、雷帕霉素Rapamycin(RPM)及其衍生物SDZ RAD、Mizoribine(MZ)等；

(2)完全有機合成物：大部分來源于抗腫瘤物，主要有烷化劑和抗代謝藥二大類。包括激素類（腎上腺皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素）、硫唑嘌呤(azathioprine，Aza)、氨甲蝶呤Leflunomide、breqinar(BQR)等；

(3)半合成化合物：RS61443(mycophenolate mofetil，MMF)、SDZIMMl25、DeoxysPergualin(DSG，脫氧精瓜素)等；

(4)生物制劑：antithymocyte globulin(ATG)、antilymphocyte globulin(ALG)等。

根據(jù)其發(fā)展狀況，免疫抑制劑大致可分為：

第一代：以腎上腺皮質(zhì)激素（包括腎上腺皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素等，藥品有強的松和甲基強的松龍Methyprednisolone、雷公藤多苷片、硫唑嘌呤、抗淋巴細胞球蛋白即抗淋巴細胞免疫球蛋白ALG）為代表，主要作用為溶解免疫活性細胞，阻斷細胞的分化，其特點為非特異性，為廣泛的免疫抑制劑，ALG對骨髓沒有抑制作用。主要副作用是可引起代謝紊亂、高血糖、高血脂、高血壓。目前總的傾向是盡可能減少其用量或停用，但移植界對此尚有爭論；

第二代：以環(huán)孢素（環(huán)孢菌素、環(huán)孢菌素A、山地明、賽斯平、環(huán)孢多肽A、環(huán)孢靈（Cy-A、Cs-A）、新出地明（Neoral）和他克莫司為代表，為細胞因子合成抑制劑，主要作用是阻斷免疫活性細胞的白細胞介素 2（IL-2）的效應環(huán)節(jié)，干擾細胞活化，其以淋巴細胞為主而具有相對特異性。CsA和FK506已被FDA批準用于臨床，其余藥物尚處于臨床試驗階段，它們主要的副作用是具有腎毒性；

第三代：以單克隆抗體雷帕霉素（抗T淋巴細胞單克隆抗體）、霉酚酸脂（Mycophenolate Mofetil，MMF）為代表，其主要作用于抗原呈遞和分子間的相互作用，與第二代制劑有協(xié)同作用；

第四代；以抗IL-2受體單克隆抗體、FTYZO等為代表，主要作用是針對改變Cytokine蚓，如抑制TH1、增強TH2。

根據(jù)其臨床應用情況，免疫抑制劑分類為：

(1)預防性用藥：CsA、FK506、MMF、Aza、Prednisone；

(2)治療/逆轉(zhuǎn)急性排斥反應(救治用藥)：MP(甲基強的松龍)、ALG或ATG、Murononab-CD3或CD4、MMF、FK506等。

(3)誘導性用藥(因急性腎小管壞死而出現(xiàn)延遲腎功能、高危病人、二次移植、環(huán)孢素腎毒性病人)：ATG或ALG、OKT3或OKT4，Simulect或Zenapax等。

1、環(huán)孢菌素

七十年代后期瑞士的Ｂｏｒｅｌ發(fā)現(xiàn)了一種從霉菌酵解產(chǎn)物里提取的一種只含11個氨基酸的環(huán)形多肽，取名為環(huán)孢素（ＣsＡ），可以有效地特異性抑制淋巴細胞反應和增生。對T細胞，尤其是TH細胞有較好的選擇性抑制作用，而對其他的免疫細胞的抑制作用則相對較弱，因此在抗器官移植排斥中取得了很好的療效；也用于自身免疫病的治療，因此是一種具有很高臨床使用價值的免疫抑制劑。經(jīng)１０年的臨床試驗應用研究證實其抗排斥反應作用較其他藥物強而且副作用小的多。故于八十年代末被批準正式注冊投入市場應用。ＣsＡ近２０年的臨床應用顯示了神奇的效果，使得除小腸移植外，肝、腎、心及心／肺、胰移植的病人／移植物一年存活率達７０－８５％，而在此之前僅３０－５０％。CsA相關(guān)性神經(jīng)毒性癥狀的發(fā)生率大約為10-28%，是影響患者預后的一種較為重要的因素。輕度以頭痛、肢體震顫、感覺障礙等多見，中度以視力障礙為主。CsA相關(guān)神經(jīng)毒性的重癥表現(xiàn)發(fā)生率極低。

2、他克莫司(Tacrolimus，F(xiàn)K506)

他克莫司（tacrolimus，F(xiàn)K506）是從土壤真菌中提取的一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，具有較強的免疫抑制特性，其藥物強度是環(huán)胞霉素A的10-100倍，預防各種器官移植所出現(xiàn)的排斥反應的效果優(yōu)于環(huán)孢菌素。

1984年，日本藤澤公司（Fujisawa）在日本大阪筑波地區(qū)分離出筑波鏈霉菌，通過酦酵、純化及分離出Tacrolimus成分。1989年，美國匹茲堡大學Starzl器官移植中心將普樂可復首次在臨床試用。1993年，在日本以普樂可復（Prograf）上市。1995年經(jīng)FDA獲準后在多個國家正式使用。目前，普樂可復已廣泛的應用于肝臟、胰腺、腎臟、心臟、肺等實體器官的移植中。根據(jù)美國匹茲堡大學報告，在使用環(huán)孢素無效的援救療法中，肝移植患者應用FK506 有87％的成功率，而腎移植患者有74％成功率。1999年在中國上市以來，到目前為止，使用過該產(chǎn)品的移植患者累積已超過5000例人數(shù)，基本上每個移植中心和單位都應用普樂可復產(chǎn)品。2002年該品的全國醫(yī)院用藥金額為3.4億元，占整個免疫抑制劑的5.44%；2003年為5.4億元，占整個免疫抑制劑的8.17%。該品種在全國暢銷藥品徘名中名列第70位，居免疫抑制劑的第4位。但由于其價格昂貴，大多數(shù)患者經(jīng)濟上無法承受，使其應用受限。值得關(guān)注的是，該類產(chǎn)品中由安徽金蟾藥業(yè)獨家生產(chǎn)的華蟾素。它是一種治乙肝、抗腫瘤純中藥制劑，現(xiàn)已在北京、上海、廣州等地大醫(yī)院得到普遍應用。

全球使用普樂可復的移植患者例數(shù)逐年快速增加，97年03月約 2.2 萬，　　98年12月 > 5.0 萬， 99年12月 > 6.8 萬2000年12月 > 9.3 萬，2001年12月 > 12.0萬。到2002年低，在美國和歐洲等許多國家中， 90%以上的肝臟移植患者服用普樂可復， 60%以上的腎臟移植患者服用普樂可復治療，90%以上的胰腎聯(lián)合移植患者服用普樂可復。到去年底，全球已超過15萬例移植患者在使用普樂可復產(chǎn)品。

FK506其應用于臨床只有十余年的歷史，時間較短。因此，有些方面（藥理和毒理）研究的不夠全面。FK506的主要副作用為腎毒性、神經(jīng)毒性以及對循環(huán)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)功能的影響。他克莫司可誘發(fā)糖尿?。◣茁始s10％～30％），嚴重時可引起酮癥酸中毒。FK506相關(guān)高血壓的發(fā)病率較CsA顯著降低。雷帕霉素與FK506和CsA相比，雷帕霉素是一個與鈣調(diào)素沒有相互作用的新型免疫抑制劑，被認為對血壓沒有影響。

大環(huán)內(nèi)脂類免疫抑制劑（包括FK506和雷帕霉素等）不僅可內(nèi)服，還可外用，主要是對一些皮膚病比如特應性皮炎、銀屑病、扁平苔蘚、接觸性皮炎和禿斑等均有一定療效。另外，《關(guān)節(jié)炎和風濕病》雜志（Arthritis Rheum 2003;48：3328-3337）12月發(fā)表一項報告說，免疫抑制劑他克莫司以2或3mg/天的劑量單獨治療活動的類風濕性關(guān)節(jié)炎（RA）似乎安全、有效，但通常劑量更大改善更大。

3、雷帕霉素(納巴霉素，西羅莫司，Rapamycin，Rapamune，RAPA，RPM， Sirolimus)

雷帕霉素是1975年加拿大Ayerst試驗室Vezina等從太平洋Easler 島土壤樣品中分離的吸水鏈霉菌（Streptomyceshygroscopicus）所產(chǎn)生的一種親脂性三烯含氮大環(huán)內(nèi)酯抗生素類免疫抑制藥，是一種用于固體狀器官移植排斥反應的免疫抑制劑。雷帕霉素結(jié)構(gòu)與他克莫司相似，但作用機制不同。雷帕霉素與他克莫司之間的相互作用尚未經(jīng)深入研究。

1989年Morris等首次將其用于抗移植物排斥反應，發(fā)現(xiàn)對外周血單核細胞的有效抗增殖作用比環(huán)孢素（C17A）強50～500倍，腎毒性比環(huán)孢素和他克羅司都低。1999年應用于臨床。從目前臨床應用來看，RAPA有很好的抗排斥作用，且與環(huán)孢霉素A（CsA）和FK506等免疫抑制劑有良好的協(xié)同作用，是一種療效好，低毒，無腎毒性的新型免疫抑制劑。

CsA和FK506與藥物源性的腎功能障礙有關(guān)，特別是在移植腎功能延遲恢復的過程中，治療上應盡量避免有腎毒性的藥物。至今為止，尚未發(fā)現(xiàn)RAPA有明顯的腎毒性。

RAPA與CsA、FK506、MMF等聯(lián)合應用均有良好的協(xié)同作用，其益處在于①減少了治療方案中各種免疫抑制劑的用量，②減少了免疫抑制劑的副作用，③增強了免疫抑制的效果。

RAPA有與FK506相似的副作用。在大量的臨床試驗中發(fā)現(xiàn)其副作用有劑量依賴性，并且為可逆的，治療劑量的RAPA尚未發(fā)現(xiàn)有明顯的腎毒性，無齒齦增生。主要毒副作用包括：頭痛，惡心，頭暈，鼻出血，關(guān)節(jié)疼痛。

SDZ RAD是雷帕霉素的衍生物。SDZ RAD的第40位有一個羥乙基鏈，能增強該分子的極性，從而提高了口服的生物利用度，并且SDZ RAD可以與CsA同時給藥，因它的半衰期比西羅莫司短，Ⅲ期試驗將它與由CsA、激素和驍悉構(gòu)成的標準方案進行比較，已取得一定進展。

4、霉酚酸酯(Mycophenolate Mofetil，MMF，RS-61443)

霉酚酸酯由青霉素屬真菌產(chǎn)生的具有抗代謝的霉酚酸半合成物,是由美國Syntex公司的Nelson合成的，商品名為驍悉(Cellcept)。此藥中的活性成分為霉酚酸(MPA)，霉酚酸酯是霉酚酸的2-乙基酯類衍生物，具有較強的免疫抑制作用。

5、咪唑立賓(mizoribine,MZ,bredinin,布累迪寧)

咪唑立賓是日本旭化成從土壤霉菌Eupenicil-liumbrefeldianum的培養(yǎng)濾液中獲得的咪唑類抗生素。作為免疫抑制劑，1991年12月起在日本臨床腎移植中應用。日本許多臨床移植中心已將咪唑立賓作為腎移植后的常規(guī)免疫抑制藥物。我國近年也將其作為腎移植抗排斥藥用于臨床。咪唑立賓與同類藥物硫唑嘌呤相比，肝毒性和骨髓抑制作用要小，它的主要不良反應是胃腸道反應、血液系統(tǒng)障礙和過敏癥狀，偶見骨髓功能抑制和急性腎功能衰竭。