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發(fā)表于 2008-6-12 15:30:25 | 只看該作者回帖獎勵

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迄今為止，藍(lán)耳病仍然是當(dāng)今養(yǎng)豬業(yè)危害最大的疾病之一。藍(lán)耳病的危害不僅表現(xiàn)在疾病本身對豬造成的損傷引起的經(jīng)濟(jì)損失，而且還因為藍(lán)耳病病毒是豬的主要鑰匙病原，因而很多其它病原（PCV2、鏈球菌、APP和副豬嗜血桿菌等）因為感染藍(lán)耳病而發(fā)生嚴(yán)重的繼發(fā)或混合感染，導(dǎo)致很高的死亡率和持續(xù)的經(jīng)濟(jì)損失。藍(lán)耳病在養(yǎng)豬界被稱為“神秘病”就是因為該病的臨床表現(xiàn)和免疫機(jī)制十分復(fù)雜，因而防制效果也不盡人意。人們把防制一般豬病的經(jīng)驗用于防制藍(lán)耳病，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些經(jīng)驗和知識在認(rèn)識和防制藍(lán)耳病方面沒有得到預(yù)期的結(jié)果。因此獸醫(yī)學(xué)家通過最近幾年的研究，在免疫機(jī)理方面取得了進(jìn)展。我們將這些最新研究進(jìn)展進(jìn)行摘要，為人們認(rèn)識和控制藍(lán)耳病提供參考依據(jù)。 1) 豬對PRRSV的初期應(yīng)答動物對病毒侵染的最初免疫應(yīng)答是產(chǎn)生γ干擾素（γ干擾素可以在細(xì)胞外抑制病毒的復(fù)制），且伴隨產(chǎn)生細(xì)胞因子，比如腫瘤壞死因子以及白介素（1）。但是，豬對PRRSV最初幾乎沒有免疫應(yīng)答。既不產(chǎn)生干擾素，也不產(chǎn)生相應(yīng)的細(xì)胞因子（1、2、3）。此外，豬對PRRSV微弱的早期免疫應(yīng)答使機(jī)體體液免疫和細(xì)胞免疫都不能達(dá)到理想的效果。豬流感病毒感染可以引起機(jī)體在肺部有效的表達(dá)細(xì)胞因子和干擾素，并且在一周內(nèi)能快速清除病毒血癥，然而PRRSV的病毒血癥在感染6-7周后才被清除，病毒在初次感染后幾個月才能被再分離到〈6--9〉。 PRRSV與豬腸胃炎病毒（一種強(qiáng)烈能誘導(dǎo)γ干擾素的病毒）雙重感染細(xì)胞時，能阻止γ干擾素的產(chǎn)生（2）。低水平的γ干擾素的表達(dá)也促進(jìn)了PRRSV的復(fù)制，因為γ干擾素表達(dá)水平的提升能充分的減少病毒的繁殖以及影響體液免疫應(yīng)答（2、10）。另外，最初抗病毒的免疫機(jī)制被抑制將增加引起二次感染的可能性。細(xì)胞因子的表達(dá)在針對由不同病毒引起的呼吸系統(tǒng)感染的最初應(yīng)答中是非常重要的（11）。然而，PRRSV的感染卻不能引起任何重要的細(xì)胞因子的表達(dá)（3、12）。因此，研究人員推測，PRRSV感染后在臨床上無明顯癥狀可能是缺少有活性的NF-kB的結(jié)果。此外，缺少預(yù)警性細(xì)胞因子的表達(dá)以及最初抗病毒反應(yīng)微弱是導(dǎo)致特異性免疫應(yīng)答不理想以及病毒持久性感染的原因。 2) 體液免疫反應(yīng) PRRS病毒特異性的體液免疫最初出現(xiàn)在感染后的7到10天。由ORF7編碼的N蛋白的抗體在體內(nèi)產(chǎn)生的水平較高，可由血清學(xué)方法檢測出，但是沒有中和性。盡管中和抗體在感染后的14到28天后在血清中出現(xiàn)，而且中和抗體對于清除病毒血癥的作用存在爭議，但是，免疫母豬的初乳對于小豬有防止臨床癥狀的出現(xiàn)以及縮短病毒血癥的作用。此外，由初乳提供的抗體不能被檢測到的時候保護(hù)性也隨之消失。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，在肺氣管肺泡洗液里PRRSV抗體動力學(xué)特征和在血清中的十分相似，這表明這些抗體會從動脈管系統(tǒng)中滲出。在氣管濾泡中的抗體對清除肺部的PRRSV是有用的，但是并不能完全消滅PRRSV（8）。能對病毒感染起中和作用的中和抗體（SN抗體）在病毒感染后3周出現(xiàn)（19、23、24）。而針對N蛋白的抗體在感染后的7天被檢測到，M蛋白的抗體能在14天左右出現(xiàn)。對GP5（由orf5編碼）特異性的抗體也將感染后7天檢測到（21，26，27）。SN抗體持續(xù)時間較長，但是抗體水平很低（8、18、19）。最新研究發(fā)現(xiàn)，SN抗體滴度與GP5和GP3抗體滴度有重要的聯(lián)系，然而與GP4的抗體聯(lián)系不大（２９）。盡管在抗感染過程中，PRRSV感染產(chǎn)生的中和抗體不足以控制病毒的復(fù)制（藍(lán)耳病中和抗體的作用并不顯著），而且病毒血癥在SN抗體存在的情況下也能產(chǎn)生（７），但是研究表明，中和抗體可能可以將游離的病毒從循環(huán)系統(tǒng)中清除，因此體液免疫可能在抵抗再次感染和防止病毒在動物之間傳播起到重要作用（６，１８）。此外還發(fā)現(xiàn)，血清中高滴度的SN抗體可防止由于PRRSV感染造成的呼吸障礙中和抗體在肺部和血清中滯后出現(xiàn)與肺和血清中帶毒量有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)病毒在感染肺部７到９天后病毒量達(dá)到頂峰（８），而在血清中感染４天就達(dá)到峰值，也就是病毒量在SN抗體首次出現(xiàn)之前的兩個星期達(dá)到高峰。這說明，抗體中和作用在對PRRSV的免疫應(yīng)答中起次要的作用。另外對病毒量和中和抗體的動態(tài)分析顯示，在急性感染中，抗體不是能夠減少病毒血癥的主要因素，而且病毒在淋巴細(xì)胞中長時期的存在也能說明中和抗體在解決PRRSV感染中是無效的。此外最新研究結(jié)果表明，抗體依賴性增強(qiáng)現(xiàn)象（ADE）也會降低中和抗體應(yīng)答的效力。低效價的抗體會增加病毒粒子與巨噬細(xì)胞結(jié)合機(jī)會，從而導(dǎo)致免疫抑制和持續(xù)感染。 3) 細(xì)胞免疫應(yīng)答 PRRSV特異性T細(xì)胞應(yīng)答在感染后的第4周首先出現(xiàn)在外周血中，而抗原特異性應(yīng)答將在5到9周后被觀察到。在體外用PRRSV抗原和白介素2對PBMC進(jìn)行再次感染發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)應(yīng)答的細(xì)胞主要是CD8+細(xì)胞和CD4+CD8+雙陽性細(xì)胞，沒有天然特異性殺傷能力的CD8+ 細(xì)胞。GP5,M蛋白，N蛋白可在相應(yīng)的應(yīng)答中誘導(dǎo)引發(fā)T細(xì)胞的增殖。在疫苗毒系統(tǒng)中分別表達(dá)GP2,GP4,GP5,M和N蛋白揭示沒有糖基化的M蛋白是誘發(fā)T細(xì)胞增長的最有效的蛋白，而GP5,GP3和GP2，N蛋白誘導(dǎo)的細(xì)胞應(yīng)答的效果最差。在動物體中對各種病毒感染的細(xì)胞免疫應(yīng)答中，γ干擾素起到關(guān)鍵作用。研究表明能促進(jìn)γ干擾素表達(dá)的因子能促進(jìn)抗PRRSV的細(xì)胞免疫應(yīng)答；γ干擾素還可以抑制PRRSV在體外培養(yǎng)的細(xì)胞中增殖。在PRRSV感染的豬的淋巴結(jié)，肺部，外周血單核細(xì)胞中都可以檢測到γ干擾素的mRNA。盡管PRRSV 特異性T細(xì)胞數(shù)量和解決急性感染和持續(xù)感染并沒有關(guān)系，而且PRRSV 特異性T細(xì)胞的高水平增殖是在PRRSV被機(jī)體從血液中清除后才會發(fā)生的，但是，研究發(fā)現(xiàn)在血清、肺部支氣管濾泡液和淋巴結(jié)中都有中和抗體存在（６），這說明要徹底清除病毒，體液免疫和細(xì)胞免疫都是不可缺少的。通過上面的這些研究結(jié)果得出的結(jié)論是，對PRRSV的保護(hù)不是由保護(hù)性免疫反應(yīng)提供的，而是另有其它未知機(jī)制。通過減少巨噬細(xì)胞來控制PRRSV的感染進(jìn)一步表明，中和抗體和T細(xì)胞應(yīng)答的作用是次要的，而且它們發(fā)生作用很可能是在最后清除病毒時，而不是在感染最初病毒大量減少的過程中。 4) 病毒在組織中的存留研究結(jié)果

1) 大多數(shù)情況豬可以從急性感染中恢復(fù)過來，但感染性的病毒在各個淋巴組織中依然可存在數(shù)月直到在120到150天后感染被徹底解決。

2) 在急性感染和持續(xù)感染中，盡管病毒量顯著下降，但不能通過測定其含量來判斷是否依然感染。

3）肺部病毒量在感染后的7到9天達(dá)到頂峰，隨后下降。然而肺部依然被感染，要持續(xù)40天左右。

4）一份尚未發(fā)表的研究數(shù)據(jù)顯示，在肺部和淋巴組織中在感染后的第19天到第67天，PRRSV的病毒量下降10000倍，但是所有動物至少有某個淋巴組織依然處于感染狀態(tài)。

5）最近通過用敏感的PCR的方法評價淋巴組織中的病毒量顯示豬在感染后的100天依然有PRRSV在淋巴組織中存在。

5、疫苗使用的研究結(jié)果

1）弱毒苗或活苗在減輕病癥，縮短病毒血癥，防止病毒擴(kuò)散和PRRSV 的再次感染上是有效的。

2）中和抗體被推測在抵抗二次感染和保護(hù)或減少病毒在動物中的傳播起到重要作用，因為他們可以潛伏在循環(huán)系統(tǒng)中來清除病毒（6，26）。因PRRSV感染而引起的繁殖失敗可以由被動注入高滴度的 SN 抗體來預(yù)防。

3）實驗結(jié)果表明免疫異源的疫苗時也能產(chǎn)生高水平的長期保護(hù)能力，包括在繁殖階段的母豬。

4）研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)活疫苗對異源PRRS毒株也能引起不同的保護(hù)性的記憶性免疫應(yīng)答。

5）使用弱毒苗的不足就是一次免疫不能對PRRSV產(chǎn)生持續(xù)有效的控制和預(yù)防，這使得人們意識到對PRRS的免疫機(jī)制還了解不夠。

6、疫苗毒株與野毒株的比較研究結(jié)果