豬流感有什么新動(dòng)向？

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豬流感有什么新動(dòng)向？作者：Michael Kuhn，獸醫(yī)學(xué)博士，輝瑞動(dòng)物健康


要點(diǎn)

• 流感病毒進(jìn)化的機(jī)制—抗原漂移和抗原轉(zhuǎn)換—是由該病毒自身的基本性質(zhì)決定的。
• 豬的呼吸道當(dāng)中既有禽流感的受體，也有人流感的受體。
• 當(dāng)豬體細(xì)胞感染兩種或兩種以上流感病毒時(shí)可發(fā)生基因重排。
• 當(dāng)前在美國(guó)豬群的豬流感病毒（SIV）當(dāng)中鑒定出來(lái)的有四種H1聚類和四種H3聚類。 1
• 豬流感病毒的遺傳多樣性決定了經(jīng)常會(huì)有新的病毒出現(xiàn)，從而給診斷和免疫帶來(lái)問(wèn)題。

本文的目的是介紹豬流感病毒在美國(guó)的進(jìn)化過(guò)程當(dāng)中關(guān)鍵階段，讓人們從歷史的角度來(lái)理解美國(guó)的豬流感流行現(xiàn)狀。2-7 了解這些信息，可以幫助生產(chǎn)者和獸醫(yī)人士更好地制定管理方案和策略，來(lái)應(yīng)對(duì)H1N1、 H1N2、和H3N2這些不斷進(jìn)化的病毒帶來(lái)的挑戰(zhàn)，這種進(jìn)化可能會(huì)給診斷和免疫帶來(lái)棘手的問(wèn)題。
流感病毒的基本信息豬流感是由正粘病毒科Orthomyxoviridae的A型流感病毒造成的。流感病毒可分為三組，包括A型、B型和C型，但只有A型會(huì)感染豬。流感病毒的核心是核糖核酸（RNA），含有8個(gè)基因（PB2、PB1、PA、HA、NP、NA、M1+M2、NS1+NS2）。該病毒需要在宿主細(xì)胞內(nèi)才能存活、復(fù)制。 8

流感病毒核心的外面覆蓋著一層基質(zhì)蛋白膜，基質(zhì)蛋白膜外面又覆蓋著一層脂膜。有兩種大型的蛋白質(zhì)穿過(guò)雙層脂膜突出來(lái)，象長(zhǎng)釘一樣，一是紅細(xì)胞凝集素蛋白，或稱HA蛋白，一是神經(jīng)氨酸酶蛋白，或稱NA蛋白。在A型流感病毒RNA的8個(gè)基因當(dāng)中，有兩個(gè)基因負(fù)責(zé)這兩種重要的被膜蛋白的編碼。A型流感病毒，象豬流感病毒，就是利用HA和NA蛋白質(zhì)附著在它們感染的呼吸道細(xì)胞上，并進(jìn)入其中。9 HA和NA蛋白質(zhì)同時(shí)也是機(jī)體作為異體進(jìn)行識(shí)別、并產(chǎn)生中和抗體加以攻擊的主要的病毒蛋白。HA抗體可消除病毒的感染能力，預(yù)防感染，而NA抗體則可限制病毒在宿主呼吸道當(dāng)中的傳播。10 針對(duì)流感病毒提供保護(hù)的功能主要是靠HA抗體實(shí)現(xiàn)的，這個(gè)蛋白質(zhì)在感染的早期負(fù)責(zé)黏附并穿透宿主細(xì)胞，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)HA抗體成功地使流感病毒喪失了感染能力，而NA抗體卻未能實(shí)現(xiàn)這個(gè)功能。11 這是一個(gè)要點(diǎn)，在疫苗設(shè)計(jì)策略的制定過(guò)程中，一定要記住。

圖 1—流感病毒顆粒示意模型
（圖片：版權(quán)屬于Russell Kightley；rkm.com.au）

A型流感病毒的分類根據(jù)的是HA和NA蛋白質(zhì)的區(qū)別。目前在人、哺乳動(dòng)物和鳥(niǎo)類當(dāng)中共發(fā)現(xiàn)了16種HA蛋白（H1-H16）和9種NA蛋白（N1-N9）。12-14 由于RNA基因細(xì)微的、累積的突變或復(fù)制錯(cuò)誤，流感病毒的HA和NA蛋白質(zhì)會(huì)逐漸發(fā)生改變。這個(gè)過(guò)程稱為抗原漂移。15 假如蛋白質(zhì)的改變發(fā)生在抗體結(jié)合位點(diǎn)，那么先前機(jī)體受到刺激產(chǎn)生的抗體可能就不再能夠?qū)ν蛔兒蟮牟《井a(chǎn)生作用，病毒就可以逃過(guò)機(jī)體免疫系統(tǒng)的攻擊。HA和NA蛋白分子的改變?nèi)绻艽?，就可能?huì)引起新一輪的流感暴發(fā)，因?yàn)橄惹岸局昙ぐl(fā)的免疫反應(yīng)無(wú)法針對(duì)抗原漂移毒株提供免疫保護(hù)。16 在人類醫(yī)療當(dāng)中，需要每年對(duì)疫苗成份進(jìn)行檢視，確定是否需要更換疫苗毒株，以便針對(duì)新出現(xiàn)的流感病毒提供免疫保護(hù)。獸醫(yī)當(dāng)中也是一樣：針對(duì)某種流感毒株對(duì)豬進(jìn)行免疫接種可能無(wú)法針對(duì)突變毒株提供免疫保護(hù)。4,14

當(dāng)動(dòng)物同時(shí)感染多于一種病毒的時(shí)候，A型流感病毒還可能會(huì)發(fā)生抗原轉(zhuǎn)換，這種情況下基因改變的幅度更大，并且更難以預(yù)料。15 豬的氣管和下呼吸道當(dāng)中既有哺乳動(dòng)物流感病毒的受體，又有鳥(niǎo)類流感病毒的受體，因此，豬有時(shí)被稱為混合容器，因?yàn)樨i對(duì)于新流感毒株的產(chǎn)生起著重要作用。

當(dāng)兩種或兩種以上毒株的流感病毒同時(shí)感染一個(gè)細(xì)胞的時(shí)候，由于RNA基因組分段的特性，可能發(fā)生基因重排。20,21 基因重排的過(guò)程中，一種病毒的內(nèi)部基因可以和另一種病毒的基因混合（重排），從而產(chǎn)生出新的病毒亞型（圖 2）。象中國(guó)南部這樣的人口密集、豬禽飼養(yǎng)量大且相互之間接觸頻繁的地區(qū)，流感病毒發(fā)生基因重排的機(jī)會(huì)最多。22 臨床癥狀的嚴(yán)重程度取決于豬流感病毒的毒株、感染動(dòng)物的免疫狀態(tài)、有無(wú)繼發(fā)感染病原，以及環(huán)境應(yīng)激因子，例如寒冷和通風(fēng)不良。

圖 2 - 一個(gè)流感病毒的基因重排。同一個(gè)豬體細(xì)胞感染兩種或兩種以上亞型的流感病毒時(shí)，來(lái)自不同病毒的內(nèi)部遺傳材料可以相互混合，產(chǎn)生出新的病毒。（圖片使用獲得Baylor醫(yī)學(xué)院分子病毒與微生物學(xué)系Christine H. Herrmann博士的許可）

A型流感病毒經(jīng)常發(fā)生抗原漂移，而抗原轉(zhuǎn)換只是偶爾發(fā)生。然而，抗原轉(zhuǎn)換卻造成了二十世紀(jì)至少三次大規(guī)模世界性疾病暴發(fā)（1918年的西班牙流感、1957年的亞洲流感，以及1968年的香港流感），以及三次流行威脅（1976年新澤西Fort Dix的豬流感暴發(fā)、1977年的俄羅斯流感，以及1997年和1999年的禽流感）。23,24
H1N1和H3N2豬流感病毒亞型在美國(guó)的豬群當(dāng)中檢出過(guò)四種H1豬流感聚類，其中三種在當(dāng)前野毒株基因序列分析結(jié)果當(dāng)中比較流行。1,2,4,7,14,25 H3豬流感亞型當(dāng)中也存在類似的多樣性。通過(guò)抗原與遺傳特性分類已經(jīng)確定了四種不同聚類的H3病毒，其中一種當(dāng)前處于流行狀態(tài)。1,3,5,6,26 除了傳統(tǒng)的H1N1病毒，當(dāng)前流行的多數(shù)H1和H3毒株屬于三重重組病毒，其基因來(lái)源于禽流感、人流感和豬流感。由于三重重組病毒在豬的呼吸道當(dāng)中可能具有更強(qiáng)的復(fù)制能力，而且當(dāng)前美國(guó)豬群當(dāng)中有多種流感病毒系在流行，因此將來(lái)可能會(huì)出現(xiàn)更多新毒株。4,6,7

H1N1病毒是1930年在美國(guó)首次分離出來(lái)的，這種毒株據(jù)認(rèn)為是美國(guó)豬群中流行的H1N1豬流感病毒的主要祖先。這種病毒常被稱為“古典”豬流感病毒。2 首次發(fā)現(xiàn)豬感染H3N2病毒是在1998年，次年又有三種遺傳特性和抗原特性不同的H3N2豬流感病毒被發(fā)現(xiàn)。2,27,28 H1N1和H3N2病毒在全世界所有養(yǎng)豬的地區(qū)都有發(fā)現(xiàn)，正是這兩種病毒使豬流感成為了流行最廣的豬呼吸道疾病。生產(chǎn)實(shí)踐顯示，以前的H1N1疫苗并不能針對(duì)H3N2亞型病毒提供確切的免疫保護(hù)。27 同樣，一項(xiàng)研究也顯示，H3N2也不能針對(duì)抗原與遺傳特性不同的其它H3N2豬流感病毒提供完全的免疫保護(hù)。

豬流感病毒，不論H1N1還是H3N2病毒，都會(huì)對(duì)呼吸道上皮造成損傷。最明顯的癥狀是刺耳的犬吠狀咳嗽。急性發(fā)病時(shí)流感癥狀突出。發(fā)病非常突然，潛伏期通常1至3天。發(fā)病率可能高達(dá)100%，但如果沒(méi)有并發(fā)癥，死亡率通常較低（通常低于1%），除非感染的是幼齡仔豬，或出現(xiàn)繼發(fā)細(xì)菌性感染。豬群當(dāng)中的豬多數(shù)會(huì)同時(shí)表現(xiàn)癥狀?；钾i喪失食欲，嗜睡、扎堆。受到擾動(dòng)會(huì)突發(fā)嚴(yán)重咳嗽，聽(tīng)起來(lái)像是一群狗在叫。患豬體溫升高（40.6-41.7°C），張口做沉重的腹式呼吸。如果不出現(xiàn)繼發(fā)感染的話，個(gè)體患豬的臨床癥狀會(huì)持續(xù)5至7天，群體癥狀會(huì)持續(xù)10至14天。25,30

第一次感染豬流感的母豬群可能會(huì)出現(xiàn)大范圍流產(chǎn)，流產(chǎn)比例可達(dá)5%至10%。流產(chǎn)的原因并不是因?yàn)椴《驹斐闪颂焊腥荆驗(yàn)檫@種病毒不會(huì)在全身傳播，而是因?yàn)榛疾∧肛i出現(xiàn)高燒。疾病傳播非常迅速，典型情況下一周之內(nèi)就會(huì)傳遍配種-妊娠舍。與藍(lán)耳病造成的流產(chǎn)不同，豬流感造成的流產(chǎn)通常2至3周過(guò)后就會(huì)平息。31,32
H1N1：重要的轉(zhuǎn)變自從1930年第一次分離到1998年，古典H1N1（cH1N1）亞型基本上是美國(guó)豬群當(dāng)中唯一流行的豬流感病毒。33 抗原和遺傳特性方面，cH1N1 SIV與1918年西班牙流感暴發(fā)當(dāng)中的人流感病毒相似。2000年進(jìn)行的cH1N1 SIV抗原組成研究顯示，這種病毒自從1930年以來(lái)基本上沒(méi)有改變。這種病毒總的來(lái)說(shuō)比較穩(wěn)定，只有有限的核苷酸改變，造成一些氨基酸替換。2,33-35

然而從1998年起，H3N2亞型的病毒在幾個(gè)州當(dāng)中造成了臨床疾病，之后迅速傳遍整個(gè)國(guó)家。這是一種重排病毒，最初的H3N2毒株有三個(gè)基因來(lái)自1995年流行的人類H3N2流感病毒，五個(gè)基因來(lái)自cH1N1 SIV。H3N2病毒造成的首次暴發(fā)是1998年，發(fā)生在北卡洛萊納一家2,400頭母豬的種豬場(chǎng)。母豬表現(xiàn)嗜睡、高燒癥狀，持續(xù)幾天不吃飼料。發(fā)病率接近100%，7%繁殖母豬流產(chǎn)，2%母豬死亡。大約同時(shí)，明尼蘇達(dá)、依阿華和德克薩斯各州又分離出了三重基因重排H3N2毒株（圖 3），遺傳材料來(lái)自禽流感（兩個(gè)基因）、人流感（三個(gè)基因）和豬流感（三個(gè)基因）病毒。27 普遍認(rèn)為這些H3N2病毒的出現(xiàn)是一種重大的轉(zhuǎn)變，因?yàn)檫@是第一次報(bào)導(dǎo)某種流感病毒含有來(lái)自三種不同毒株的基因片斷。27

圖 3 - 抗原轉(zhuǎn)換或重排：1998年在美國(guó)，一種人類A型H3N2流感病毒、一種禽流感病毒和古典H1N1 SIV病毒的遺傳材料混合，產(chǎn)生出一種新型豬流感病毒。

H3N2病毒出現(xiàn)之后，在美國(guó)H1和H3型豬流感病毒發(fā)生基因轉(zhuǎn)變的頻率都有加快的趨勢(shì)。豬流感防控的形勢(shì)也發(fā)生了重大變化。例如，據(jù)報(bào)導(dǎo)，有定期采用cH1N1 SIV疫苗進(jìn)行免疫接種的豬群發(fā)生了重排H1N1病毒（包含來(lái)自豬流感、禽流感和/或人流感病毒基因的重排病毒）的暴發(fā)。4 這樣的發(fā)現(xiàn)讓一些研究人員擔(dān)心，今后豬流感疫苗可能也要象人流感疫苗一樣必須定期更新。4
變化速度加快1998年H3N2亞型出現(xiàn)之后，人們對(duì)SIV野毒株進(jìn)行了抗原與遺傳特性研究，結(jié)果證實(shí)，H1N1亞型，這種80年來(lái)在美國(guó)豬群當(dāng)中基本穩(wěn)定的病毒，正在通過(guò)抗原漂移和重排的方式發(fā)生進(jìn)化。2 如圖4時(shí)間表所示，1999至2003年間，美國(guó)有4種新型H1毒株相繼出現(xiàn)。1999年印第安納州首次分離出H1N2亞型的豬流感病毒，該病毒造成呼吸系統(tǒng)疾病、發(fā)燒和厭食。36 威斯康星大學(xué)的遺傳分析顯示，這種H1N2病毒包含四個(gè)來(lái)自豬流感的基因、兩個(gè)人流感的基因和兩個(gè)禽流感的基因。36,37 據(jù)此判斷，這個(gè)H1N2是由一個(gè)cH1N1 SIV和一個(gè)三重基因重排H3N2 SIV發(fā)生重排而產(chǎn)生的。首次在印第安納發(fā)現(xiàn)之后兩年內(nèi)，這種H1N2病毒就傳遍美國(guó)的豬群，并與cH1N1和三重基因重排H3N2病毒共同流傳。37

2001年出現(xiàn)了一種重排H1N1（rH1N1），這種病毒的HA和NA基因來(lái)自cH1N1病毒，而六個(gè)內(nèi)部基因則來(lái)自三重重排H3N2病毒。2,5 H3N2的內(nèi)部基因從起源上幾乎完全類似于禽流感，獲得了H3N2的內(nèi)部基因之后，當(dāng)前的第二代rH1N1病毒的變異速遞看來(lái)得到了提高，因?yàn)榍萘鞲谢驈?fù)制過(guò)程很容易出錯(cuò)。這種病毒能夠很快在感染豬群當(dāng)中流行并占據(jù)主要地位。當(dāng)前對(duì)rH1N1毒株進(jìn)行的研究顯示，與過(guò)去的cH1N1相比，這種病毒會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的肺炎癥狀、鼻腔排毒的程度更強(qiáng)、肺部滴度更高，說(shuō)明這種病毒已經(jīng)完全適應(yīng)了豬體宿主環(huán)境，傳播能力更強(qiáng)，同時(shí)造成的疾病也更嚴(yán)重。4

圖 4 - H1豬流感病毒進(jìn)化時(shí)間表（感謝明尼蘇達(dá)大學(xué)獸醫(yī)診斷實(shí)驗(yàn)室的Marie Gramer提供圖表）

第三種H1 SIV是類人流感重排H1N2（hH1N2），這種病毒是2003年10月在加拿大安大略分離的，發(fā)病豬場(chǎng)當(dāng)中6周齡的仔豬突然死亡。34 遺傳分析結(jié)果顯示，這個(gè)病毒當(dāng)中的全部八個(gè)RNA基因都和2001至2002年間流行的人H1N2流感病毒關(guān)系密切。本質(zhì)上，2003年分離出的hH1N2流感病毒證明了，完整的人流感病毒可以對(duì)豬實(shí)現(xiàn)跨物種傳播。此后2004年在安大略分離到的hH1N2病毒則含有來(lái)豬流感和人流感的混合基因。這些發(fā)現(xiàn)說(shuō)明，人流感病毒病系可以與其它病毒系的基因相互作用，產(chǎn)生新的人-豬混合型重排流感病毒，新病毒可能對(duì)豬具有傳染性，能夠在豬體內(nèi)復(fù)制，并通過(guò)突變實(shí)現(xiàn)更強(qiáng)的傳染性。2003年11月初，在美國(guó)明尼蘇達(dá)州的三頭4周齡仔豬身上也分離到了類人流感病毒–hH1N2–，患病仔豬表現(xiàn)呼吸道癥狀。7 遺傳分析結(jié)果顯示，該病毒的HA基因與2002至2003年間在世界范圍內(nèi)流行的人流感病毒高度相似（> 90%）。同一家豬場(chǎng)當(dāng)中還分離到其它的類人流感病毒，這說(shuō)明人流感病毒已經(jīng)適應(yīng)了豬體宿主環(huán)境。7

大約兩年之后（2005年6月），美國(guó)豬群當(dāng)中分離到一種類人流感H1N1病毒。這種病毒與2004年流行的H1人流感病毒的相似度> 98%，與豬流感參考毒株的相似度< 75%。7 從那以后，這種類人流感H1N1隨著患豬的轉(zhuǎn)移傳到了其它各州。7

明尼蘇達(dá)大學(xué)獸醫(yī)診斷實(shí)驗(yàn)室一直在對(duì)美國(guó)豬群當(dāng)中的各種H1病毒的流行情況進(jìn)行監(jiān)控（M. Gramer，私人通訊）。從2003年至2008年，每年3、4月間都有來(lái)自全美國(guó)的豬流感病樣發(fā)到實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行遺傳學(xué)分析，總共收集了233個(gè)H1 SIV病樣。實(shí)驗(yàn)室對(duì)HA基因的前900個(gè)核糖核酸進(jìn)行了定序，將前600個(gè)核糖核酸與參考毒株進(jìn)行對(duì)比。數(shù)據(jù)顯示，cH1N1 SIV的基因型很大程度上已經(jīng)被新的H1N2和H1N1病毒所取代，這些病毒屬于三種聚類：類似于2001年明尼蘇達(dá)分離株的rH1N1病毒、類似于1999年H1N2病毒的類H1N2病毒，以及類似于2003年分離株的類人流感H1病毒（圖 5）。1,38

圖 5 - 2003至2008年間3、4月份獲得的233個(gè)H1豬流感分離株的基因序列。

由于cH1N1病毒和1998年出現(xiàn)的H3N2病毒之間發(fā)生重排，還有另外兩種SIV亞型病毒在美國(guó)豬群中短暫出現(xiàn)過(guò)，- H3N1和H2N3。39-41 H3N1分離株是2004年從密西根南部、印第安納中部和明尼蘇達(dá)的豬群當(dāng)中分離到的。遺傳分析顯示，該H3N1豬流感病毒的HA基因與當(dāng)時(shí)流行的聚類III H3N2 SIV相似，其NA基因與一種人H1N1流感分離株相似，其它的基因與當(dāng)時(shí)流行的聚類III H3N2 SIV相似。H3N1病毒導(dǎo)致肺部損傷，患豬可經(jīng)鼻腔排毒。39,40 H2N3 SIV是2006年9月從幾頭5至6周齡的仔豬身上分離到的，這些仔豬感染了支氣管肺炎，豬場(chǎng)在密蘇里州，是一家商業(yè)性斷奶豬場(chǎng)，仔豬供應(yīng)有多個(gè)來(lái)源。其HA基因與北美野鴨當(dāng)中分離到的H2病毒非常相似，NA基因與藍(lán)翅水鴨當(dāng)中分離到的H4N3病毒非常相似，而剩下的內(nèi)部基因則來(lái)自當(dāng)時(shí)美國(guó)豬群當(dāng)中流行的三重重排SIV。41 盡管這兩種病毒在生產(chǎn)環(huán)境下的傳播效率不一定很高，但這些發(fā)現(xiàn)凸顯了一個(gè)事實(shí)，那就是豬體可以成為人流感、豬流感和禽流感病毒的混合容器。40

這些數(shù)據(jù)顯示，H3N2病毒將人流感和禽流感基因引入美國(guó)豬群之后，H1豬流感病毒的進(jìn)化速度明顯加快了。第一例H3N2分離后一年之內(nèi)，就通過(guò)H3N2病毒和cH1N1病毒的重排產(chǎn)生了一種H1N2病毒，HA基因來(lái)自豬流感，其它基因來(lái)自H3N2。繼續(xù)重排，又產(chǎn)生了rH1N1病毒，HA基因和NA基因來(lái)自cH1N1，內(nèi)部基因來(lái)自H3N2。需要指出的是，這種新型H1病毒的HA基因更接近重排病毒而不是cH1N1分離株，這樣就產(chǎn)生了與經(jīng)典HA基因序列不同的聚類。1,4,7 此外數(shù)據(jù)還顯示，人源流感病毒已經(jīng)引入到美國(guó)的豬群當(dāng)中，并且還在繼續(xù)引入。此后分離到類人流感H1N1和H1N2流感病毒說(shuō)明，這些病毒已經(jīng)適應(yīng)了豬體宿主環(huán)境，并能夠?qū)е潞粑到y(tǒng)疾病。7,14,37
H3N2 SIV：抗原改變?nèi)栽诔掷m(xù)從1998到2007年這段時(shí)間當(dāng)中，H3N2病毒也在持續(xù)傳播并不斷進(jìn)化，使得美國(guó)豬群當(dāng)中的傳染病形勢(shì)更加復(fù)雜。這種三重基因重組H3N2病毒的序列分析結(jié)果顯示，它的HA基因來(lái)自三種在遺傳方面各不相同的流感病毒聚類：6

• 聚類I包括病毒原型A/Swine Texas/4199-2/98 (Sw/TX/98)，這是一種三重基因重排H3N2病毒；以及原型A/Swine/North Carolina/35922/98 (Sw/ NC/98)，一種雙重重排H3N2病毒。聚類I病毒似乎與1995年人類當(dāng)中分離到的H3N2流感病毒非常接近。27,36 美國(guó)多數(shù)診斷實(shí)驗(yàn)室在血清學(xué)試驗(yàn)當(dāng)中采用A/Sw/TX/98作為H3N2參考毒株。
• 聚類II包括A/Swine/Colorado/23619/99 (Sw/CO/99)，這種病毒的HA基因與1997、1998年間在人類當(dāng)中分離到的A/Sydney/5/97類人流感H3N2流感病毒更相似，與1998年從豬當(dāng)中分離的H3N2病毒(A/Sw/TX/98)反倒不那么相似。3,6
• 聚類III包括原型病毒A/Swine/ Oklahoma/18089/99 (Sw/OK/99)和A/Swine/ Illinois/21587/99 (Sw/IL/99)，這兩種病毒的HA基因與1996年美國(guó)流行的人流感病毒 - 類A/Wuhan/359/95病毒 - 非常相似。1-3,6

對(duì)美國(guó)豬群當(dāng)今流行的H3N2流感病毒進(jìn)行遺傳分析，結(jié)果顯示，從聚類III病毒演變而來(lái)的分離株越來(lái)越多，這些新病毒變異程度很大，以至于現(xiàn)在已經(jīng)被歸為聚類IV（有些研究人員將這些病毒稱為聚類III變種）。14,42 這說(shuō)明從1998年以來(lái)，聚類III病毒已經(jīng)通過(guò)抗原漂移與轉(zhuǎn)換產(chǎn)生出新的病毒變種。26,42
明尼蘇達(dá)大學(xué)獸醫(yī)診斷實(shí)驗(yàn)室的研究人員也在對(duì)美國(guó)豬群當(dāng)中各種H3N2病毒聚類的流行情況進(jìn)行監(jiān)控。1 2003至2008年的3、4月間，總共有151個(gè)H3病毒分離株送交該實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行遺傳分析。結(jié)果顯示，2006至2008年之間完全沒(méi)有發(fā)現(xiàn)聚類I(Sw/TX/98)和聚類II(Sw/CO/99)的病毒，而聚類III(Sw/IL/99)的病毒也很少見(jiàn)。這一點(diǎn)很重要，因?yàn)檫@說(shuō)明當(dāng)前的三重基因重排H3N2 SIV在血凝抑制試驗(yàn)當(dāng)中可能不會(huì)出現(xiàn)交叉反應(yīng)，試驗(yàn)當(dāng)中的抗原是針對(duì)1998年以來(lái)在美國(guó)豬群當(dāng)中流行的各種聚類挑選的具有代表性的H3N2毒株制備的。這種情況造成了嚴(yán)重的診斷問(wèn)題，同時(shí)也令人擔(dān)心，采用1998年H3N2分離株制備的SIV疫苗的效果可能會(huì)很差。取代聚類I、聚類II和聚類III病毒的是聚類IV，在明尼蘇達(dá)大學(xué)的研究過(guò)程里，151個(gè)H3分離株當(dāng)中發(fā)現(xiàn)了131個(gè)聚類IV病毒（圖 6）。聚類III和聚類IV病毒之間在抗原性和遺傳性方面都存在出區(qū)別。1

圖 6 - 2003至2008年3、4月間獲得的151個(gè)H3豬流感病毒分離株的H3基因序列。

豬流感病毒的遺傳多樣性1998年以前，美國(guó)的豬流感情況相對(duì)穩(wěn)定，主要的病毒系只有1930年出現(xiàn)的古典H1N1豬流感病毒系。80年來(lái)這種cH1N1病毒在遺傳性和抗原性方面一直非常保守。如上文所述，1998年隨著H3N2病毒的出現(xiàn)，全國(guó)的豬流感流行形勢(shì)迅速改變。1999年至2001年間，由于cH1N1病毒和三重基因重排H3N2病毒之間發(fā)生基因交換，產(chǎn)生了新的類H1N2病毒和重排H1N1病毒族。2003年至2005年間，出現(xiàn)了類人流感H1N2和H1N1病毒。而H3N2病毒還表現(xiàn)出抗原改變的趨勢(shì)，聚類IV分離株已經(jīng)成為美國(guó)各個(gè)地區(qū)流行的主要的H3豬流感病毒。顯然，現(xiàn)在流行的H1和H3病毒分離株當(dāng)中存在著抗原和遺傳變異。2007年送交明大獸醫(yī)診斷實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行抗原與遺傳分析的豬流感病毒分離株主要包括三個(gè)H1聚類和一個(gè)H3聚類：1

• 重組類H1N1(rH1N1)
• 類H1N2
• 類人流感H1 (hH1)
• 聚類IV H3N2 (有時(shí)稱為聚類III變種)

如果這些病毒系的H1和H3豬流感病毒繼續(xù)共同流行，那么就會(huì)出現(xiàn)更多的重排病毒，這些病毒會(huì)有獨(dú)特的表面蛋白或內(nèi)部蛋白基因，原因如下：2

• 豬的細(xì)胞受體既可以接受禽流感、人流感，也可以接受豬流感病毒。
• 不斷有對(duì)流感無(wú)免疫力的易感豬群更新。
• 有的豬群距人群和鳥(niǎo)群距離很近。

至于抗原與遺傳變異對(duì)豬流感免疫接種與控制程序有什么影響，目前還不很清楚。科研人員知道，如果感染毒株的HA蛋白與疫苗毒株的HA蛋白略有不同，豬的免疫系統(tǒng)不能完全識(shí)別新的HA蛋白的話，免疫就會(huì)失效。因此，以前接種過(guò)流感疫苗或感染過(guò)流感的豬群還有可能再次爆發(fā)流感。由于這種病毒很容易變異，因此很難對(duì)付。至于哪種變異以及什么程度的變異會(huì)導(dǎo)致免疫失效，目前還不清楚。通過(guò)HA基因序列以及抗原特性研究需要解決一個(gè)問(wèn)題，那就是什么樣的變異會(huì)影響疫苗的效果，什么樣的變異不會(huì)影響。由于獲得了禽流感的基因，當(dāng)前的H1病毒進(jìn)化過(guò)程更迅速，因此躲避豬群免疫的能力也更強(qiáng)。4,14

因此，當(dāng)前的豬流感滅活苗可能不足以防范不斷變異的混合流行的多種豬流感病毒。如何能夠開(kāi)發(fā)出一套監(jiān)控系統(tǒng)，迅速發(fā)現(xiàn)新生病毒的遺傳與抗原特性，并及時(shí)生產(chǎn)出有效疫苗，對(duì)抗可能造成災(zāi)難性損失的流感病毒，這是養(yǎng)豬業(yè)面臨的一大挑戰(zhàn)。

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這個(gè)資料還是有點(diǎn)用的