諾華原創(chuàng)-新型磺胺-康舒秘

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發(fā)表于 2009-10-8 19:25:05 | 只看該作者回帖獎勵

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新型復方磺胺制劑“康舒秘”在豬場的應(yīng)用

滕峰

作者單位：揚州大學獸醫(yī)學院，江蘇揚州 225009
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中文摘要：1  磺胺藥的定義
磺胺類藥物(Sulfonamides，SAs)是指一類具有對氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)、用于預防和治療細菌感染性疾病的化學藥物。
2  磺胺藥的歷史
在從有機染料中發(fā)掘有效抗生素的過程中，1932年德國化學家杜馬克(Domagk G，1895-1964)發(fā)現(xiàn)一種紅色染料百浪多息對鏈球菌有很強的殺傷力。動物實驗表明，皮下注射百浪多息24 h之后，血液涂片中游離的鏈球菌全部被消滅。1932年底，杜馬克的女兒因鏈球菌感染而高熱不退、病情嚴重。百般無奈的情況下，他給女兒使用了百浪多息，結(jié)果奇跡發(fā)生，女兒安然病愈。1935年杜馬克發(fā)表論文《細菌感染的化學治療》公布了他的發(fā)現(xiàn)。
令人奇怪的是百浪多息只有在體內(nèi)才能殺死鏈球菌，而在試管內(nèi)則不能。巴黎巴斯德研究所的特雷富埃爾和他的同事斷定，百浪多息一定是在體內(nèi)變成了對細菌有效的另一種物質(zhì)。于是他們著手對“百浪多息”在體內(nèi)的有效成分進行分析，并最終發(fā)現(xiàn)百浪多息進入體內(nèi)后經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)變?yōu)閷Π被交酋０?簡稱磺胺，見圖1)，而這才是治療細菌傳染病的有效成分。
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磺胺藥的出現(xiàn)開辟了人工合成對機體無害、卻能高效殺死細菌的藥物的新途徑。1939年，杜馬克被授予諾貝爾醫(yī)學與生理學獎。
從第一個磺胺藥被人工合成以來，目前已有超過8 500種磺胺類的藥物合成，其中獸醫(yī)臨床上常用的不超過20種。
3  磺胺藥的作用機理
磺胺類藥物作用機制存在多種學說，其中眾所公認的Wood-Fields學說認為磺胺類藥物能與細菌生長所必需的對氨基苯甲酸(PABA)產(chǎn)生競爭性拮抗，干擾了細菌的酶系統(tǒng)對PABA的利用。
細菌在復制過程中會利用PABA在二氫葉酸合成酶的催化下合成二氫葉酸，再在二氫葉酸還原酶的作用下還原成四氫葉酸，四氫葉酸再進一步合成輔酶F，輔酶F繼續(xù)合成細菌核酸合成所必需的嘌呤和嘧啶。由于磺胺類藥物分子大小及電荷分布與PABA極為相似，使得細菌在二氫葉酸的生物合成中誤將磺胺類藥物當成PABA加以利用，結(jié)果阻斷了二氫葉酸的生物合成，并進一步抑制了細菌的核酸合成，從而使得細菌無法繼續(xù)復制增殖。
人作為微生物的宿主，可以從食物中攝取四氫葉酸，因此，磺胺類藥物不影響人的正常葉酸代謝。而微生物必須靠自身合成四氫葉酸，一旦葉酸代謝受阻，生命不能繼續(xù)，因此微生物對磺胺類藥物敏感。
4  磺胺增效劑的作用
1968年發(fā)現(xiàn)的廣譜抗菌藥甲氧芐啶(TMP)對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均具有廣泛的抑制作用。其作用機制為可逆性抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸還原為四氫葉酸的過程受阻，影響輔酶F的合成，從而影響微生物核酸的合成，使其生長繁殖受到抑制。
當TMP與磺胺類藥物制成復方合用時，使細菌的葉酸代謝受到雙重阻斷，從而使其抗菌作用增強數(shù)倍至數(shù)十倍，同時可減少細菌的耐藥性。所以TMP也被稱為磺胺增效劑，而在臨床上使用磺胺時均為加入TMP的復方制劑。
5  磺胺藥在豬場的使用
磺胺藥的抗菌譜非常廣泛，能抑制大多數(shù)革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌。豬場主要使用的磺胺藥物為磺胺二甲嘧啶(SM2)和磺胺間甲氧嘧啶(也稱磺胺六甲氧嘧啶，SMM)，主要用于預防和控制弓形體、大腸桿菌、巴氏桿菌、鏈球菌、副豬嗜血桿菌、附紅細胞體、放線桿菌等引起的三道(呼吸道、消化道、泌尿道)感染和三炎(乳房炎、子宮炎、腹膜炎)。除用于治療的針劑外，主要通過拌料或飲水作脈沖式藥物保健。保健時往往配伍使用與其有累加作用的鹽酸多西環(huán)素、枝原凈或氟苯尼考等。
6  磺胺藥的副作用
腎臟毒性是磺胺類藥物最大的副作用，這是因為磺胺藥主要在肝臟代謝成乙?；前泛推咸烟侨┧彳?兩者均要經(jīng)腎小球濾過由腎臟排泄，由于多數(shù)磺胺類藥物的乙?；x物溶解度低，可在腎小管、腎盂等處形成結(jié)晶(圖2)，最終可因其機械性刺激而引起腰痛、血尿、尿路阻塞、尿閉等副作用。
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7  康舒秘在豬場的應(yīng)用
7.1  康舒秘簡介
康舒秘為是一種安全、高效、廣譜、殘留低的復方磺胺可溶性粉，主要活性成分為瑞士諾華公司原創(chuàng)的一種動物專用磺胺藥物-磺胺氯達嗪鈉(SCP)，并按比例添加TMP和賦形劑。
7.2  康舒秘的特點
7.2.1 復方制劑
與目前豬場普遍違規(guī)使用的磺胺二甲嘧啶鈉和磺胺間甲氧嘧啶鈉原粉不同，康舒秘為獲得農(nóng)業(yè)部正式批準文號的復方磺胺制劑，現(xiàn)場使用時直接拌料或飲水即可，無需另行添加TMP。
7.2.2 協(xié)同效果佳
TMP內(nèi)服后到達血藥峰值時間為4 h，半衰期為3.9 h，磺胺氯達嗪鈉內(nèi)服后到達血藥峰值時間為4.4 h，半衰期為3.7 h，兩種活性成分幾乎同時到達血藥峰值并同時排泄，確保協(xié)同抑菌效果。而磺胺二甲嘧啶鈉的半衰期為7 h，磺胺間甲氧嘧啶鈉的半衰期則更長達24 h以上，這就大大影響了他們與TMP協(xié)同作用的效果。
7.2.3 安全性高
由于磺胺藥物在體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物乙?；前返娜芙庑圆?，在通過腎臟排泄時容易在在腎小管、腎盂等處形成結(jié)晶，造成腎臟毒性，但不同磺胺藥物的乙?；什煌?，其腎臟毒性大小也不一?？凳婷氐幕钚猿煞只前仿冗_嗪鈉的乙?；手挥? %，而磺胺二甲嘧啶鈉為21 %，是康舒秘的4倍多?；前烽g甲氧嘧啶鈉的乙?；蕿?0 %，是康舒秘的2倍，所以這兩種藥物的腎臟毒性遠高于康舒秘。
試驗結(jié)果表明，康舒秘以160 mg /kg/d(7倍正常劑量)的劑量連續(xù)飼喂13周，試驗豬群未見任何不良影響；即使以240 mg/kg/d(10倍正常量)的劑量經(jīng)胃管連續(xù)飼喂15 d，在血液學、生化、尿液和組織病理學等方面試驗豬與對照組相比亦無明顯差別。
7.2.4 水溶性好
康舒秘的主要活性成分為諾華GMP工廠合成的水溶性良好的磺胺氯達嗪鈉，TMP采用顆粒極微小的細粉產(chǎn)品，并采用水溶性上佳的藥用級賦形劑，這就確保了康舒秘為水溶性良好的磺胺/TMP 復方制劑。
Cron-Eckhardt于1995年的試驗表明，在添加20～500 mg/kg碳酸鈣的條件下，康舒秘仍能保持良好的溶解性和活性，只是能肉眼觀察到溶液微微呈乳白色，這些乳白色主要來至于康舒秘中的賦形劑，與活性成分并無關(guān)聯(lián)。Cron-Eckhardt的試驗還表明，在pH值7～7.2的水中，康舒秘的最大溶解能力為15～20 g/L，即使在pH值5～9的水中，康舒秘的溶解能力也能達到3 g/L，這就確保了在推薦劑量下康舒秘仍能保持良好的水溶性。試驗結(jié)果還表明，康舒秘的活性成分在溶解后的穩(wěn)定性長達7 d以上。
7.2.5 藥物殘留低，休藥期短
對康舒秘的藥物殘留試驗表明，6～8周齡的豬，每千克體重添加24 mg康舒秘活性成分，連續(xù)使用5 d，停藥后于1、3、5、7 d宰殺，測得組織中的藥物殘留結(jié)果見表1。
陶琳麗等于2007年的研究表明，每組5頭60 kg重商品豬分別以100 mg/kg、300 mg/kg、500 mg/kg的劑量添加磺胺二甲嘧啶，連續(xù)飼喂70～90 kg重時屠宰取肌肉、腎臟、肝臟和血漿以HPLC測定磺胺二甲嘧啶殘留，其結(jié)果見表2。
而磺胺間甲氧嘧啶作為一種長效磺胺，其半衰期長達24 h，因此其藥物殘留量則更高。
我國現(xiàn)行關(guān)于磺胺二甲嘧啶、磺胺間甲嘧啶和磺胺氯達嗪在所有食品動物組織中的的殘留上限規(guī)定都為0.1 mg/kg，因此康舒秘在豬上的休藥期僅為4 d，而由于磺胺二甲嘧啶和磺胺間甲氧嘧啶的半衰期長、藥物殘留高，二者在豬上的的法定休藥期均長達28 d。
7.3 康舒秘在豬場的推薦使用方案
康舒秘的抗菌譜與磺胺間甲氧嘧啶鈉類似，能有效控制豬場弓形體、萎縮性鼻炎、母豬三聯(lián)癥、巴氏桿菌、鏈球菌、大腸桿菌、放線桿菌胸膜肺炎、沙門氏菌等感染或疾病，可替代現(xiàn)有磺胺二甲嘧啶和磺胺間甲氧嘧啶的使用。劑量為每噸料添加300～500 g康舒秘成品，或每噸水添加150～250 g康舒秘成品，每次連續(xù)使用7天。作為一種慢速抑菌劑，康舒秘與快速抑菌劑鹽酸多西環(huán)素聯(lián)合使用具有累加作用，能更有效控制豬場的細菌感染。如能使用枝原凈+鹽酸多西環(huán)素+康舒秘的“黃金三寶”組合，還能同時控制支原體感染等呼吸道疾病。
不同豬場可根據(jù)細菌感染或發(fā)病情況參照下述推薦方案使用(表3)：
參考文獻：
英文摘要：

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