中獸醫(yī)藥臨床療效評價中存在的問題與思考

flyfish01 · 發(fā)表于 2009-10-9 10:19:17

中獸醫(yī)藥的有效性已經(jīng)數(shù)千年臨床驗證, 但由于缺乏科學客觀的證據(jù), 其結果不能被廣泛認同。中獸醫(yī)藥的臨床療效判定的核心問題是因為所采用的標準缺乏廣泛的認可和接受, 或稱之為缺乏認受性。因此, 建立和完善公認的中獸醫(yī)藥療效評價體系,建立一套符合現(xiàn)代科學研究一般原則和國際通行標準, 又能夠充分反映中獸醫(yī)藥臨床療效且為國內外同行認可和接受的中獸醫(yī)藥臨床療效評價體系, 已成為中獸醫(yī)藥學術發(fā)展迫切需要解決的問題。
一、中獸醫(yī)藥臨床療效評價的現(xiàn)狀
中獸醫(yī)藥的臨床療效評價是在中獸醫(yī)理論指導下驗證中獸醫(yī)診斷和治療的臨床有效性和安全性。中獸醫(yī)臨床強調“辨證論治”、“因證施治”, 若“藥不對證,，雖治罔效”，甚至“變證叢生, 貽害無窮”。中獸醫(yī)辨證論治提倡個體化治療( individualized reatment) , 即使是同一疾病不同的中獸醫(yī)證型、或同一證型不同體質的患體，在立法方藥上也不盡相同, 因此出現(xiàn)了“同病異治”和“異病同治”的治法, 導致干預措施變異性大，療效重復性差，加大了中獸醫(yī)臨床療效評價的難度。中獸醫(yī)藥臨床療效評價多是中獸醫(yī)專家在臨證實踐過程中對個案病例或系列病例的經(jīng)驗總結，缺乏嚴格設計的前瞻性臨床試驗研究。已發(fā)表的中獸醫(yī)藥臨床研究文獻表明：設計質量不高，隨機對照試驗比例不大，樣本數(shù)量較少，測量指標不明確，證候或療效判斷指標難以規(guī)范化和量化，報告的療效可重復性低，且療效指標多為臨床癥狀等主觀中間指標，缺乏長期隨訪的客觀終點指標，如病死率、致殘率等。上述問題嚴重影響了結果的可靠性，研究的科學價值很難得到廣泛認可，阻礙了中獸醫(yī)藥國際化和現(xiàn)代化進程。如今，國內部分學者也在臨床流行病學和循證醫(yī)學的指導下，開始進行中獸醫(yī)藥治療某些病種的系統(tǒng)評價，著手設計并實施前瞻性大規(guī)模多中心的臨床研究，但始終未能解決規(guī)律與個性、標準化與個體化間的矛盾。
因此,規(guī)范個體診療程序,包括從專業(yè)名詞術語的使用、癥狀與體征的采集和分析、診斷依據(jù)、中藥材選擇、藥材炮制、質量管理、服藥方法、患者的跟蹤隨訪,以及診療數(shù)據(jù)的記錄、收集、整理與存盤等等, 規(guī)范程序配合真實、完整的素材記錄,才是中獸醫(yī)臨床醫(yī)療過程中療效評估的基礎。此外,可考慮引人第三方獨立評估治療的確切效果。第三方引入的主要目的在于避免來于患者或醫(yī)師的主觀因素的影響, 使得結果能夠更加客觀、可信。否則,基于臨床醫(yī)療的療效評估,永遠也走不出“江湖傳說”的宿命。
二、中獸醫(yī)藥臨床療效評價的趨勢--循證醫(yī)學評價方法
目前，在中獸醫(yī)藥臨床療效評價實踐中，顯現(xiàn)出幾個令人欣喜的新趨勢。應用系統(tǒng)論的整體、動態(tài)、聯(lián)系、協(xié)調的原則和方法，注重建立能夠反應中獸醫(yī)優(yōu)勢和特點的評價方法和標準。重視實驗檢查，更重視臨床觀察；重視局部病理，更重視整體反應；重視近期作用，更重視遠后效應；重視療效分析，更重視療效整合；重視研究數(shù)據(jù)，更重視邏輯演繹。采用辨證統(tǒng)一的思維觀和方法論，注重觀察和總結中獸醫(yī)藥治療的優(yōu)勢和特點，克服只重視實驗室指標、主效應、直接效應、疾病效應評價的傾向。強調次效應和主效應、弱效應和強效應、間接效應和直接效應、短期效應和長期效應、證候效應和疾病效應、不良反應和正面效應的辨證統(tǒng)一。避免單純照搬西醫(yī)評價標準和重視理化指標傾向，注重證候效應以體現(xiàn)中獸醫(yī)藥多靶點整合調節(jié)作用和遠后效應。
循證醫(yī)學的“三原則”、“五步法”是所有臨床醫(yī)學門類應遵循的實踐規(guī)范。循證醫(yī)學方法在中獸醫(yī)藥臨床療效評價中的實踐主要涉及: 中獸醫(yī)臨床研究文獻系統(tǒng)評價、中獸醫(yī)藥整合效應和遠后效應的評價、中獸醫(yī)藥生活質量量表的設計與評價以及中獸醫(yī)藥衛(wèi)生經(jīng)濟學評價。循證醫(yī)學強調系統(tǒng)收集此前所有, 對證據(jù)進行評價，分類分級并不斷更新，使復雜問題簡單化。較高級別的證據(jù)為前瞻性隨機對照試驗(RCT) 獲得的結果，是針對某一疾病或病癥采用某一干預措施對隨機選擇的病例進行試驗干預后所觀察到的客觀效應。但循證醫(yī)學不是“教條式”的科，也不是包治百病的靈藥，循證醫(yī)學不能提供所有問題的答案。如何詮釋中獸醫(yī)“同病異治”和“異病同治”的現(xiàn)象，解決干預措施變異性大等問題，有待于方法學上的突破和創(chuàng)新。
三、隨機對照試驗的發(fā)展現(xiàn)狀
隨機對照試驗（Randomized controlled trial，RCT）的核心價值在于確保臨床試驗中除受試因素外的其它因素一致的情況下,比較受試因素與對照因素的差異,也正由于除受試因素之外的其它因素的相同性,由此推斷差異的結果是由于干預因素的產(chǎn)生。因此,要評價一種干預措施的效果,在目前的生物醫(yī)學界,公認的方案仍是針對這一干預措施進行RCT分析。因此,要進行中獸醫(yī)藥臨床療效評價,選擇RCT應是必然的。
中獸醫(yī)藥研究領域的第一個RCT發(fā)表于1980年代。經(jīng)過20余年的探索,目前中獸醫(yī)藥主要用于：
1.評估中獸藥治療西醫(yī)疾病的療效。這一類試驗完全遵循RCT核心要求,以現(xiàn)代醫(yī)學的疾病為治療對象,以中藥復方作為固定不變的干預因素,采用現(xiàn)代醫(yī)學指標對其療效進行評價。
2.中獸醫(yī)與中獸藥結合的藥效評價方式。與第一種模式的差異在于,它治療的對象是某病之某證（病證結合模式）,增加了中獸醫(yī)的辨證理念,但其實施過程仍是按照隨機對照試驗的要求進行。
3.以辮證論治為核心、著重于評價復方中獸藥對證候的臨床療效。
四、隨機對照試驗存在的問題
雖然RCT開始逐步被接納作為一種中獸醫(yī)藥臨床療效的評估方法,但是評估質量不盡人意。針對中獸醫(yī)藥RCT的質量評估,已經(jīng)有多位專家學者提出過討論,較為突出的問題包括：
1.研究設計不完善。在參與者的選擇中很少設立排除標準、缺少隨機分配產(chǎn)生方法及隨機分配隱藏方法、缺少恰當?shù)拿し?、很少進行實驗前的樣本量的計算等。
2.對照組的選擇不合理。對照組設立的理念不清晰、陽性藥物的選擇缺少足夠證據(jù)證明其陽性效果、安慰劑不能結合相應研究的病種特征以及選擇真正沒有生物活性又不違背中獸醫(yī)藥性理論的安慰劑。
3.用于臨床試驗用的中藥材與藥物缺少質量控制。由于研究的目標在于讓所有受試者可以得到同質的受試藥物,而現(xiàn)時的RCT中極少有試驗進行藥材的質量控制,這樣不同質的干預因素其結果亦難以令人信服。
4.隨機臨床試驗報告質量有待提高。在研究結果的報告方面,存在報告格式不規(guī)范、重要信息遺漏、結果的表述不嚴謹、結果的適用范圍闡述不完善等諸多問題。因此,多數(shù)評價報告的讀者并不能從研究報告中取得足夠的有關臨床試驗過程與結果的確切信息。
五、提高RCT的質量必須注意的原則
1.加強RCT基本知識的培訓。研究者在開始設計RCT之前, 應真正理解RCT的每一個環(huán)節(jié)的意義和重要性。RCT的每一個環(huán)節(jié),環(huán)環(huán)相扣,一個環(huán)節(jié)的缺失或者不足,都會影響的總體質量。
2.重視RCT的設計和基于預試驗的方案調整。RCT的設計對于研究的總體質量至關重要。在設計過程中,應充分考慮到的每一個環(huán)節(jié),使方案盡可能完美,但是完美的方案往往未必實際。因此,在初步方案設計完成之后,應該進行預試驗,并通過預試以了解在實驗設計中看似完美實際上不足的環(huán)節(jié),使得實驗方案得以調整而更切合實際。
3.重視對照組的設立和安慰劑或陽性藥物的選擇。在RCT中,干預因素的效果是基于與對照組干預措施的療效的比較而得出的,因此,對照組的選擇,直接影響干預措施的療效判斷。
4.重視試驗用藥物的質量控制。從原藥材、藥材的加工炮制到制劑工藝的質量控制及終產(chǎn)品的質量控制等環(huán)節(jié), 加強藥物的質量保證,同時注意藥材中重金屬、農(nóng)藥殘留、微生物等含量的控制,確保每一個受試個體可以得到同質的試驗藥物。
5.提高RCT報告質量。由于在絕大多數(shù)情況下,RCT的最終報告是讀者知曉RCT設計、實施、及結果的唯一途徑。為了提高中獸醫(yī)藥RCT的報告質量,必須盡快制定CONSORT中獸醫(yī)藥擴展版,相信這一指南對于促進中獸醫(yī)藥RCT的報告質量有一定的幫助。
六、提高中獸醫(yī)藥RCT質量應注意的關鍵點
為了更好地提高中獸醫(yī)藥RCT的質量,保證RCT結果的認受性,必須注意以下幾個關鍵問題：
1.術語規(guī)范化。癥狀、證候、體征、診斷名稱等名詞術語并不統(tǒng)一的問題由來已久,同一癥狀可以表述為多種類型,文學色彩濃厚,很不規(guī)范；這些問題會影響臨床研究的質量。
2.證候的診斷標準。雖然證候的診斷標準問題并不影響使用評估中獸藥對西醫(yī)疾病的治療效果,但是對于病證結合的療效評估,會直接影響結果的認受性和可推廣性。
3.結局判定指標的選擇。如何根據(jù)試驗目的選擇恰當?shù)闹笜?準確反映臨床試驗的結果很值得關注。現(xiàn)階段的結局評估指標,有的是以疾病指標為重點,有的是以證候指標為重點,有的是兩者結合,因此如何選擇評估指標一直是爭議的焦點之一。問題的核心仍需要回到臨床試驗的目的以及疾病與證候的關系上來。如果臨床試驗的目的是為了評估藥物對疾病的療效,毫無疑問,應以疾病指標作為標準,證候指標可以作為參考。但如果為了治療某病之某證,則兩者都應考慮。此外,也不應該將病證指標完全對立。同一種疾病可能存在幾種證候,因此證候指標與疾病指標肯定不統(tǒng)一,但也應注意,證候的核心指標,也不可能背離疾病指標,在同病基礎上的不同證,通常是在核心指標（共通指標）的基礎上,加合以疾病的邊緣指標或者與該疾病不相關的整體指標,而這些指標恰恰是證候的鑒別診斷指標。因此，從這個概念上理解,在中獸醫(yī)藥的療效判定中,應該考慮將兩者結合進行綜合評價的重要性。
七、中獸醫(yī)藥臨床療效的系統(tǒng)評價
在循證醫(yī)學理論指導下,對臨床證據(jù)的系統(tǒng)評價,是近年發(fā)展起來對中獸醫(yī)藥臨床療效評估的新手段。系統(tǒng)評價的核心要義是針對臨床問題收集相關的RCT,采用臨床流行病學的方法,去偽存真,系統(tǒng)地評價其質量,合并分析有足夠相似性的研究結果,這樣在一定程度上減少機遇的影響,以獲得全面的有關該干預因素的綜合信息,為獸醫(yī)獸藥動物保健決策提供科學依據(jù)。一般情況下,在這一基礎上所產(chǎn)生的證據(jù),其可信度要高于單一RCT所得出的結果。因此,系統(tǒng)評價越來越成為臨床療效評估的重要工具。
中獸醫(yī)藥臨床療效的評價,需要采用公認的評價體系。RCT是目前進行中獸醫(yī)藥臨床療效評估的最佳選擇。過分強調中獸醫(yī)藥理論體系的特殊性,對評價體系進行過多的“改良”并非明智之舉。切實跟從RCT的要求,拿出確有影響力的數(shù)據(jù),才能將中獸醫(yī)藥從療效倍受爭議的漩渦中挽救出來。為了配合中獸醫(yī)藥隨機對照試驗的開展, 應著手解決中獸醫(yī)藥相關的基礎問題,如術語的標準化、證候診斷的標準化、中藥材的質量控制、臨床報告的規(guī)范化等。這是一項基礎性很強的工程性工作。盡管這些問題并不直接影響的RCT進行,但是影響其結果的認受性。針對中獸藥治療西醫(yī)疾病的RCT,按照RCT的設計要求,規(guī)范中藥材的質量控制（針對這一問題，作者專門另有一篇文章進行闡述）,是提高這一類質量的基礎。針對病證結合類型的RCT,開展相關疾病證候類型的流行病學調查,配合基礎性工作的開展,可大幅提高結果的認受性。在扎扎實實開展中獸醫(yī)藥的基礎上,開展系統(tǒng)評價,應是中獸醫(yī)藥臨床療效評價的發(fā)展方向。