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激情飛揚(yáng)

哪位有關(guān)于CCK膽囊收縮素的材料，請(qǐng)賜教！同時(shí)想了解下使用效果！

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　　 1928年Ivy和Olbderg在胃腸道中發(fā)現(xiàn)了一種肽類物質(zhì)，它能刺激膽囊收縮和胰腺分泌，后來(lái)將這種肽命名為膽囊收縮素（CCK）。1975年Vanderhaeghen、Signeau和Gepts報(bào)道，CCK在哺乳動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中大量存在，起著神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)的作用。在80年代早期，大量研究顯示CCK與多巴胺（DA）在多巴胺神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中共存，且它在精神分裂癥的發(fā)病和治療中發(fā)揮著作用。近年來(lái)，由于對(duì)不同CCK受體特性的了解和選擇性CCK受體激動(dòng)劑的發(fā)現(xiàn)，又重新激起了人們?cè)谶@一重要研究領(lǐng)域的興趣?，F(xiàn)就CCK的分子結(jié)構(gòu)、在神經(jīng)系統(tǒng)中的分布和它在焦慮障礙中的作用綜述如下。

　　1 CCK的分子結(jié)構(gòu)

　　 CCK是具有多種分子形式的多肽，最早發(fā)現(xiàn)的是由33個(gè)氨基酸組成的CCK33，分子量為 3 918。以后又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)CCh58、CCK39（分子量4 678）、CCK12（1 611）、 CCK8（1 139）和CCK4（599）。

　　 CCK的生物活性取決于C端的氨基酸片段，C端的5肽與胃泌素的C端相同，人工合成的CCK8和CCK12具有天然CCK的全部活性，而且CCK8比CCK33的生物活性強(qiáng)3-12倍。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，CCK存在兩種主要的受體，即外周的CCKA受體，它對(duì)CCK8s（C端為硫酸酯的CCK8）的親和力高于CCK4或胃泌素；中樞的CCKB受體，它對(duì)所有的CCK成分均有較高的親和力。通過(guò)分子克隆技術(shù)發(fā)現(xiàn)，CCKA受體和CCKB受體的區(qū)別是對(duì)各種激動(dòng)劑和拮抗劑親和力的不同。中樞神經(jīng)系統(tǒng)大量的CCK受體屬于B型，在小腦后腳。孤束核和腳間核存在著CCKA受體。

　　2 CCK在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布及作用

　　 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中CCK是數(shù)量最多的神經(jīng)遞質(zhì)之一，其中以CCK8含量最高。大腦皮質(zhì)和下丘腦含有豐富的CCK，其次為垂體、海馬、中腦、小腦扁桃體、腦干和脊髓后角。在中腦-邊緣及中腦-皮層DA系統(tǒng)的神經(jīng)元中，CCK與DA共存，但投射到錐體外系的DA神經(jīng)元中沒(méi)有CCK，CCK只對(duì)投射到邊緣系統(tǒng)的DA神經(jīng)元起反應(yīng)。CCK能增強(qiáng)DA受體的親和力和受體數(shù)，影響DA的釋放和更新。另外，在某些神經(jīng)元，CCK還與含腎上腺素、血管加壓素及P物質(zhì)等的神經(jīng)元共存。

　　 中樞CCK與許多行為效應(yīng)有關(guān)。CCK8微電泳可以迅速興奮大腦皮層、海馬和脊髓背角神經(jīng)元。局部注射到中腦被蓋腹側(cè)?？膳d奮DA神經(jīng)元。在饑餓或飽食時(shí)，下丘腦的特異部位能釋放CCK或與CCK起反應(yīng)。另外，CCK還有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、降溫、抗震顫、抑制逃避反應(yīng)等作用，在正常人可引起惡心和倦睡。邊緣系統(tǒng)中CCK含量較高還與學(xué)習(xí)、記憶、情感反應(yīng)及社會(huì)行為有關(guān)。

　　3 CCK與廣泛性焦慮（GAD）

　　 有資料顯示，動(dòng)物模型的焦慮反應(yīng)和人類的病理性焦慮均涉及到CCK系統(tǒng)。如CCKB受體激動(dòng)劑CCK4能誘導(dǎo)動(dòng)物模型發(fā)生喚醒和恐懼反應(yīng)，CCKB受體拮抗劑能使小鼠和貓的探究性活動(dòng)、猴子的傾從和煩躁行為、老鼠的防御性攻擊行為等減少。

　　 Philipp等（1992）在比賽前1小時(shí)和比賽后立即檢測(cè)了19例健康長(zhǎng)跑運(yùn)動(dòng)員的血漿CCK，并與休息狀態(tài)下及對(duì)照組比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)比賽前血漿CCK濃度顯著高于對(duì)照組，而比賽后只有輕微升高。We（1995）研究發(fā)現(xiàn)，注射CCKB受體激動(dòng)劑五肽胃泌素后，GAD的驚恐發(fā)生率為71%，而年齡、性別與之配對(duì)的正常對(duì)照組為14％，這表明CCK是人類正常焦慮反應(yīng)的調(diào)節(jié)劑和中介者，與驚恐障礙、GAD等病理性焦慮狀態(tài)有關(guān)。

　　 有證據(jù)表明，CCK8s和CCK4同時(shí)調(diào)節(jié)焦慮，且二者之間也相互拮抗。另外，CCK能增強(qiáng)藍(lán)斑區(qū)兒茶酚胺能神經(jīng)元的活性。如在藍(lán)斑核注射神經(jīng)毒素，能選擇性地破壞去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢，導(dǎo)致前皮質(zhì)和下丘腦CCK受體密度增高。

　　4 CCK與驚恐障礙

　　 1984年Rehfeld在觀察外源性CCK4對(duì)健康志愿者胰島素的分泌作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)外源性CCK4能產(chǎn)生一系列的副反應(yīng)，包括焦慮、阻塞感和非真實(shí)感，這些副反應(yīng)與驚恐發(fā)作的癥狀一致。De Montigny（1989）發(fā)現(xiàn)，在健康志愿者身上注入CCK4能誘發(fā)焦慮和短暫的驚恐發(fā)作，同時(shí)血漿皮質(zhì)醇和催乳素升高。Bradwejn等（1990）將有過(guò)驚恐發(fā)作史的患者與正常人做了比較，發(fā)現(xiàn)使用25μgCCK4時(shí)，前者的驚恐發(fā)生率為91％，正常人為17％；使用50μgCCK4時(shí)，前者的驚恐發(fā)生率為11％，正常人為47％。可見(jiàn)驚恐患者比正常人有著顯著高的驚恐發(fā)生率。另有大量研究證實(shí)，是CCKB受體拮抗劑而不是CCKA受體拮抗劑具有抗焦慮作用，在治療前服用CCKB受體拮抗劑（如L365，260，CI－988，LY26，269）能減輕 CCK激動(dòng)劑的致焦慮作用。有人對(duì)CCKB受體拮抗劑（L365，260）對(duì)CCK4誘導(dǎo)的驚恐作用進(jìn)行了研究，29例驚恐患者（伴或不伴廣場(chǎng)恐怖）在服用CCK4之前90分鐘服用L365，260（10mg或50mg，口服）或安慰劑，然后服用20μgCCK4，結(jié)果75％的患者發(fā)生了驚恐，L365,260未能完全阻斷CCK4的作用，但50mg L365，260在減少CCK4誘導(dǎo)驚恐癥狀的數(shù)量和程度以及驚恐發(fā)作的次數(shù)上顯著優(yōu)于安慰劑，10mg和50mg L365，260在減輕CCK4導(dǎo)致的心率增加優(yōu)于安慰劑。這項(xiàng)研究顯示，CCKB受體調(diào)節(jié)CCK4 在人體的致驚恐作用，CCKB受體拮抗劑可用來(lái)治療驚恐障礙。但Atulc等（1999）研究發(fā)現(xiàn)，CI－988對(duì)CCK4誘導(dǎo)驚恐的拮抗作用與安慰劑無(wú)差異，他們推測(cè)可能與CI-988的分子相對(duì)較大、口服生物利用度低、半衰期短和血漿清除率高有關(guān)。

　　5 CCK與焦慮障礙的發(fā)病機(jī)制

　　 有證據(jù)表明，CCK與γ-氨基丁酸（GABA）系統(tǒng)關(guān)系密切。CCK存在于皮質(zhì)、海馬、杏仁核的GABA合成神經(jīng)元中，長(zhǎng)期服用安定后撤藥，會(huì)導(dǎo)致前皮質(zhì)區(qū)CCK8位點(diǎn)上調(diào)。Bradwejn等研究發(fā)現(xiàn)，苯二氮卓類愛(ài)體激動(dòng)劑能選擇性粘抗CCK8誘導(dǎo)小鼠海馬錐體神經(jīng)元的活性，而對(duì)乙酰膽堿、天門(mén)冬氨酸、谷氨酸鹽誘導(dǎo)的興奮作用則不能拮抗，并且非苯二氯卓類藥物氟哌啶醇、苯巴比妥和眼爾通對(duì)CCK8誘導(dǎo)的興奮作用也缺乏療效。另外，Bradwejn等還發(fā)現(xiàn)氟嗎塞呢（flumazenil，苯二氯苯受體拮抗劑）不能阻斷苯二氯卓類受體激動(dòng)劑對(duì)CCK8 誘導(dǎo)的興奮的拮抗作用。有人使用微電泳法將PK8165（一種苯二氮卓類受體部分激動(dòng)劑，具有肯定的抗焦慮作用，但無(wú)鎮(zhèn)靜、抗驚厥和肌肉松弛作用）滲入小鼠體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)它能減弱CCK8誘導(dǎo)的興奮。這些研究均證實(shí)，苯二氮卓類受體激動(dòng)劑能拮抗神經(jīng)肽的中樞作用，從而發(fā)揮抗焦慮作用。故有人認(rèn)為CCK和苯二氮卓2個(gè)系統(tǒng)均能作用于GABA受體，從而誘導(dǎo)或阻斷焦慮。

　　 另有研究表明，NE能、5－HT能和腺苷能受體能調(diào)節(jié)CCK激動(dòng)劑的作用。Vasar等（1993）發(fā)現(xiàn)在嚙齒動(dòng)物身上，caerulein（一種CCK激動(dòng)劑）的致焦慮作用能被5－HT3受體拮抗劑昂氮斯通（ondansetron）所阻斷。也有資料顯示，α-和β-去甲腎上腺素能受體與內(nèi)源性CCK的相互作用可能在改變驚恐性焦慮時(shí)起作用。而CCK4在非人類哺乳動(dòng)物所誘發(fā)的焦慮能被腺苷A2受體激動(dòng)劑（NECA）所拮抗，這支持CCK與腺苷能受體之間可能存在著相互作用。同時(shí)腺苷受體還能調(diào)節(jié)苯二氮卓類受體激動(dòng)劑的臨床作用，調(diào)節(jié)咖啡因的致驚恐作用等。另外，CCK在調(diào)節(jié)HPA軸活性上也發(fā)揮了作用。在人體使用CCKB受體激動(dòng)劑能使促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和皮質(zhì)醇的分泌升高。在動(dòng)物模型上，研究者發(fā)現(xiàn)外周使用CCK8能通過(guò)迷走神經(jīng)傳人通路刺激ACTH釋放，而且中樞給予CCK8也能刺激下丘腦分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）釋放。Mannisto等（1994）發(fā)現(xiàn)，刺激CCKA受體能抑制促甲狀腺素和垂體前部的生長(zhǎng)激素（GH）分泌，而刺激CCKB則得出相反的結(jié)果。

　　 最近，有人發(fā)現(xiàn)心理因素也在CCK致驚恐反應(yīng)中起著重要作用。

　　6 展 望

　　 綜上所述，CCK系統(tǒng)在焦慮障礙的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用，且CCKB〈/sub>受體拮抗劑的作用已得到了藥理學(xué)的證實(shí)，已有藥廠投入生產(chǎn)，近期有望用于臨床。另外，CCK4是理想的致驚恐藥物，可將它用來(lái)研究焦慮障礙的病理機(jī)制。而選擇性CCK受體的發(fā)現(xiàn)和CCK受體亞型的克隆，也為藥理學(xué)和分子生物學(xué)的研究提供了工具，這對(duì)焦慮障礙的診斷、治療和預(yù)防具有重要意義。（南京醫(yī)科大學(xué)腦科醫(yī)院 袁勇貴 張心保 蘇州醫(yī)學(xué)院附一院 吳愛(ài)勤） }

劉廣

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CCK抑制動(dòng)物采食。一些研究嘗試通過(guò)抑制CCK功能的發(fā)揮來(lái)提高采食量，如：主動(dòng)免疫CCK、飼喂CCK卵黃抗體、飼喂CCK受體拮抗劑等。